Saphris (Asenapin), primjene, doziranje, nuspojave

Saphris (Asenapin) Potpune informacije o propisivanju

Robna marka: Saphris®
Generičko ime: asenapin

Saphris (asenapin) je antipsihotik koji se koristi za liječenje bipolarni poremećaj i shizofrenija. Upotrebe, doziranje, nuspojave Saphrisa.

Sadržaj:

Indikacije i upotreba
Doziranje i primjena
Oblici i snage doziranja
kontraindikacije
Upozorenja i mjere opreza
Nuspojave
Interakcije s lijekovima
Upotreba u određenoj populaciji
Zlouporaba droga i ovisnost
Predozirati
Opis
Klinička farmakologija
Neklinička toksikologija
Kliničke studije
Kako se isporučuje
Podaci o savjetovanju pacijenata

Informacije o pacijentu s asenapinom (Saphris) (na običnom engleskom)

Upozorenje: povećana smrtnost starijih bolesnika s psihozom povezanom sa demencijom

Stariji bolesnici s psihozom povezanom sa demencijom liječeni antipsihoticima povećani su rizik od smrti. Analize 17 placebo kontroliranih ispitivanja (modalno trajanje od 10 tjedana), uglavnom kod pacijenata koji su uzimali atipične antipsihotike lijekovi, otkrili su rizik od smrti u bolesnika liječenih između 1,6 i 1,7 puta od onih koji su primali placebo pacijenata. Tijekom tipičnog kontroliranog ispitivanja od 10 tjedana stopa smrti u bolesnika liječenih lijekovima iznosila je oko 4,5%, u usporedbi sa stopom od oko 2,6% u skupini koja je primala placebo. Iako su uzroci smrti bili različiti, činilo se da je većina smrti kardiovaskularna (npr. Zatajenje srca, iznenadna smrt) ili infektivna (npr. Upala pluća). Promatračke studije sugeriraju da, slično atipičnim antipsihoticima, liječenje konvencionalnim antipsihoticima može povećati smrtnost. Do koje se mjere povećani smrtnost u promatračkim studijama može pripisati antipsihotičkom lijeku za razliku od nekih karakteristika (i) bolesnika. SAPHRIS® (asenapin) nije odobren za liječenje bolesnika s demencijom povezanom sa demencijom [vidjeti

Upozorenja i mjere opreza (5.1)].

---

---

1 Indikacije i uporaba

1.1 Šizofrenija

SAPHRIS je indiciran za akutno liječenje shizofrenije u odraslih [vidjeti Kliničke studije (14.1)] i. Liječnik koji se odluči na primjenu SAPHRIS-a duže vrijeme kod shizofrenije, mora povremeno preispitati dugoročne rizike i koristi lijeka za pojedinog pacijenta [vidi Doziranje i primjena (2.1)].

1.2 Bipolarni poremećaj

SAPHRIS je indiciran za akutno liječenje manične ili miješane epizode povezane s bipolarnim poremećajem I sa ili bez psihotičnih značajki kod odraslih [vidjeti Kliničke studije (14.2)]. Ako se SAPHRIS koristi dulje vrijeme u bipolarnom poremećaju, liječnik bi trebao povremeno preispitati dugoročne rizike i koristi lijeka za pojedinog pacijenta [vidjeti Doziranje i primjena (2.2)].

vrh

2 Doziranje i primjena

2.1 Šizofrenija

Uobičajena doza za akutno liječenje odraslih: Preporučena početna i ciljna doza SAPHRIS-a je 5 mg dane dva puta dnevno. U kontroliranim ispitivanjima nije bilo sugestija na dodatnu korist s većom dozom, ali bilo je jasno povećanje određenih nuspojava. Sigurnost doza iznad 10 mg dva puta dnevno nije procijenjena u kliničkim studijama.

Liječenje održavanja: Iako nema na raspolaganju dokaze koji bi mogli odgovoriti na pitanje koliko dugo je bolesnik sa shizofrenom treba ostati na SAPHRIS-u, općenito se preporučuje nastavak reakcije pacijenata i izvan akutnih odgovor.

2.2 Bipolarni poremećaj

Uobičajena doza za akutno liječenje odraslih: Preporučena početna doza SAPHRIS-a i doza koju održava 90% ispitanih pacijenata je 10 mg dva puta dnevno. Ako postoje štetni učinci, doza se može smanjiti na 5 mg dva puta dnevno.

U kontroliranim ispitivanjima početna doza za SAPHRIS bila je 10 mg dva puta dnevno. Na drugi i sljedeći dan ispitivanja, doza se može spustiti na 5 mg dva puta dnevno, na temelju podnošljivosti, ali manje od 10% pacijenata smanjilo je njihovu dozu. Sigurnost doza iznad 10 mg dva puta dnevno nije procijenjena u kliničkim ispitivanjima.

Liječenje održavanja: Iako nema na raspolaganju dokaze koji bi mogli odgovoriti na pitanje koliko dugo bipolarni pacijent treba ostati na SAPHRIS-u, obično se preporučuje nastavak reakcije pacijenata i izvan akutnih odgovor.

2.3 Upute za administraciju

SAPHRIS je podjezična tableta. Kako bi se osigurala optimalna apsorpcija, bolesnike treba uputiti da tabletu stave pod jezik i ostave da se potpuno otopi. Tableta će se otopiti u slini za nekoliko sekundi. SAPHRIS sublingvalne tablete ne smije se drobiti, žvakati ili gutati [vidjeti Klinička farmakologija (12.3)]. Pacijente treba uputiti da ne jedu i ne piju 10 minuta nakon primjene [vidjeti Klinička farmakologija (12.3) i Podaci o savjetovanju pacijenata (17.1)].

2.4 Doziranje u posebnoj populaciji

U ispitivanju ispitanika s oštećenjem jetre koji su liječeni jednom dozom SAPHRIS 5 mg, došlo je do povećanja izloženost asenapinu (u usporedbi s ispitanicima s normalnom funkcijom jetre), koja je bila u korelaciji sa stupnjem jetre oštećenje. Dok su rezultati pokazali da prilagođavanje doze nije potrebno kod bolesnika s blagim oštećenjem jetre (Child-Pugh A) ili umjerenim (Child-Pugh B), došlo je do 7-puta povećanja. (u prosjeku) u koncentracijama asenapina kod ispitanika s teškim oštećenjem jetre (Child-Pugh C) u usporedbi s koncentracijama onih u ispitanika s normalnom funkcijom jetre. Stoga se SAPHRIS ne preporučuje bolesnicima s teškim oštećenjem jetre [vidjeti Upotreba u posebnim populacijama (8.7)]. Prilagodbe doze nisu rutinski potrebne na temelju dobi, spola, rase ili oštećenja bubrega [vidi Upotreba u određenoj populaciji (8.4, 8.5, 8.6) i Klinička farmakologija (12.3)].

2.5 Prelazak s drugih antipsihotika

Ne postoje sustavno prikupljeni podaci koji bi se posebno bavili prebacivanjem pacijenata sa šizofrenijom ili bipolarna manija od drugih antipsihotika do SAPHRIS-a ili vezana uz istodobnu primjenu s drugim lijekovima antipsihotici. Iako je za neke bolesnike sa shizofrenijom trenutni prekid prethodnog liječenja antipsihoticima prihvatljiv, za druge može biti najprimjerenija postupna prekida liječenja. U svim slučajevima, razdoblje preklapanja antipsihotičkih primjena potrebno je svesti na najmanju moguću mjeru.

vrh

3 Oblici i snage doziranja

• SAPHRIS 5 mg tablete su okrugle, bijele do gotovo bijele podjezične tablete, s "5" na jednoj strani.
• SAPHRIS 10 mg tablete su okrugle, bijele do gotovo bijele podjezične tablete, s „10“ na jednoj strani.

4 kontraindikacije

nijedan

vrh

5 Upozorenja i mjere opreza

5.1 Povećana smrtnost starijih bolesnika sa psihom povezanom sa demencijom

Stariji bolesnici s psihozom povezanom sa demencijom liječeni antipsihoticima povećani su rizik od smrti. SAPHRIS nije odobren za liječenje bolesnika s demencijom povezanom sa demencijom [vidjeti Boksano upozorenje].

5.2 Cerebrovaskularni neželjeni događaji, uključujući moždani udar, u starijih bolesnika sa demencijom povezanom s psihozom

U pokusima kontroliranim placebom s risperidonom, aripiprazolom i olanzapinom u starijih osoba s demencijom postojala je veća učestalost cerebrovaskularne nuspojave (cerebrovaskularne nesreće i prolazni ishemijski napadi) uključujući smrtne slučajeve u usporedbi s placebo liječenima subjekti. SAPHRIS nije odobren za liječenje bolesnika sa demencijom povezanom sa demencijom [vidjeti također Boksano upozorenje i Upozorenja i mjere opreza (5.1)].

5.3 Neuroleptički maligni sindrom

Zabilježen je potencijalno fatalni simptomski kompleks koji se ponekad naziva i neuroleptički maligni sindrom (NMS) zajedno s primjenom antipsihotičkih lijekova, uključujući SAPHRIS. Kliničke manifestacije NMS-a su hiperpireksija, krutost mišića, promijenjen mentalni status i dokazi o autonomna nestabilnost (nepravilan puls ili krvni tlak, tahikardija, dijaforeza i srčani rad aritmije). Dodatni znakovi mogu uključivati ​​povišenu kreatin fosfokinazu, mioglobinuriju (rabdomiolizu) i akutno zatajenje bubrega.

Dijagnostička procjena bolesnika s ovim sindromom je komplicirana. Važno je isključiti slučajeve kada klinički prikaz uključuje obje ozbiljne medicinske bolesti (npr. upala pluća, sistemska infekcija) i neliječeni ili neadekvatno liječeni ekstrapiramidalni znakovi i simptomi (EPS). Ostala važna razmatranja u diferencijalnoj dijagnozi uključuju centralnu antikolinergičku toksičnost, toplotni udar, groznicu lijekova i primarnu patologiju središnjeg živčanog sustava.

Upravljanje NMS-om treba uključivati: 1) trenutno prekid antipsihotičkih lijekova i drugih lijekova koji nisu bitni za istodobnu terapiju; 2) intenzivno simptomatsko liječenje i medicinski nadzor; i 3) liječenje svih istodobnih ozbiljnih medicinskih problema za koje su dostupni posebni načini liječenja. Ne postoji opći dogovor o specifičnim režimima farmakološkog liječenja za NMS.

Ako pacijent nakon oporavka od NMS-a zahtijeva liječenje antipsihoticima, potrebno je pažljivo razmotriti potencijalno ponovno uvođenje lijekova. Pacijenta treba pomno nadzirati, jer su zabilježeni recidivi NMS-a.

5.4 Tardivna diskinezija

U bolesnika liječenih antipsihotičkim lijekovima može se razviti sindrom potencijalno nepovratnih, nehotičnih, diskinetičkih pokreta. Iako se čini da je prevalenca sindroma najveća među starijim osobama, posebno starijim ženama, nemoguće se osloniti prema procjenama učestalosti za predviđanje, na početku antipsihotičkog liječenja, koji će pacijenti vjerojatno razviti sindrom. Razlikuju li se antipsihotički lijekovi u potencijalima da izazivaju Tardive Diskineziju (TD).

Vjeruje se da rizik od razvoja TD-a i vjerojatnost da će postati nepovratan povećava se trajanje liječenja i ukupna kumulativna doza antipsihotskih lijekova koji se daju pacijentu povećati. Međutim, sindrom se može razviti, iako mnogo rjeđe, nakon relativno kratkih razdoblja liječenja malim dozama.

Ne postoji poznato liječenje utvrđenih slučajeva TD-a, iako se sindrom može povući, djelomično ili u potpunosti, ako se antipsihotički tretman povuče. Međutim, sam antipsihotički tretman može suzbiti (ili djelomično suzbiti) znakove i simptome sindroma i na taj način možda maskirati temeljni proces. Učinak koji simptomatska supresija ima na dugotrajni tijek sindroma nije poznat.

S obzirom na ta razmatranja, SAPHRIS treba propisati na način koji najvjerojatnije smanjuje pojavu TD-a. Kronični antipsihotički tretman uglavnom bi trebao biti rezerviran za pacijente koji pate od kronične bolesti na koju je poznato da (1) reagira antipsihotici i (2) za koje nisu dostupni alternativni, jednako učinkoviti, ali potencijalno manje štetni tretmani ili prikladno. U bolesnika koji zahtijevaju kronično liječenje, potrebno je tražiti najmanju dozu i najkraće trajanje liječenja koje daju zadovoljavajući klinički odgovor. Potreba za nastavkom liječenja treba povremeno preispitivati.

Ako se kod pacijenta na SAPHRIS-u pojave znakovi i simptomi TD-a, potrebno je razmotriti prekid liječenja. Međutim, neki pacijenti mogu zahtijevati liječenje SAPHRIS-om unatoč prisutnosti sindroma.

5.5 Hiperglikemija i dijabetes melitus

Zabilježena je hiperglikemija, u nekim slučajevima ekstremna i povezana s ketoacidozom ili hiperosmolarnom komom ili smrću, kod bolesnika liječenih atipičnim antipsihoticima. U kliničkim ispitivanjima SAPHRIS-a, pojava bilo kakvih nuspojava povezanih s metabolizmom glukoze bila je manja od 1% i u skupinama i na liječenju SAPHRIS-u. Procjena odnosa između atipične primjene antipsihotika i abnormalnosti glukoze komplicirana je mogućnošću povećanja pozadinski rizik od dijabetes melitusa u bolesnika sa shizofrenijom i sve veća učestalost šećerne bolesti općenito populacija. S obzirom na ove zbrke, odnos između atipičnih antipsihotičkih primjena i nuspojava povezanih s hiperglikemijom nije u potpunosti razumljiv. Međutim, epidemiološke studije, koje nisu uključivale SAPHRIS, ukazuju na povećan rizik od nastanka liječenja nuspojave povezane s hiperglikemijom u bolesnika liječenih atipičnim antipsihoticima uključenim u njih studije.

Bolesnike s utvrđenom dijagnozom šećerne bolesti koji su započeli s atipičnim antipsihoticima potrebno je redovito nadzirati radi pogoršanja kontrole glukoze. Pacijenti s faktorima rizika za dijabetes melitus (npr. Pretilost, obiteljska povijest dijabetesa) koji počinju liječenje atipični antipsihotici trebali bi biti podvrgnuti ispitivanju glukoze u krvi na početku liječenja i periodično tijekom tretman. Svakog pacijenta liječenog atipičnim antipsihoticima treba nadzirati zbog simptoma hiperglikemije, uključujući polidipsiju, poliuriju, polifagiju i slabost. Bolesnici koji tijekom liječenja atipičnim antipsihoticima razviju simptome hiperglikemije trebali bi biti podvrgnuti ispitivanju glukoze u krvi. U nekim slučajevima hiperglikemija je nestala nakon prekida atipičnog antipsihotika; Međutim, neki su pacijenti zahtijevali nastavak liječenja protiv dijabetesa unatoč prekidu liječenja antipsihoticima.

5.6 Dobivanje težine

U kratkoročnim ispitivanjima shizofrenije i bipolarne manije postojale su razlike u povećanju tjelesne težine između bolesnika liječenih SAPHRIS-om i placebom. U kratkoročnim, placebo kontroliranim ispitivanjima shizofrenije, prosječno povećanje tjelesne težine bilo je 1,1 kg za bolesnike liječene SAPHRIS-om u usporedbi s 0,1 kg za bolesnike koji su bili liječeni placebom. Udio bolesnika s porastom tjelesne težine od ¥7% (u Endpoint-u) bio je 4,9% za bolesnike liječene SAPHRIS-om u usporedbi s 2% za bolesnike koji su bili liječeni placebom. U kratkoročnim, placebo kontroliranim ispitivanjima bipolarne manije, prosječno povećanje tjelesne težine za bolesnike liječene SAPHRIS-om bilo je 1,3 kg u usporedbi s 0,2 kg za bolesnike koji su bili liječeni placebom. Udio bolesnika s porastom tjelesne težine od ¥7% (u Endpoint-u) iznosio je 5,8% za bolesnike liječene SAPHRIS-om u usporedbi s 0,5% za bolesnike koji su bili liječeni placebom.

U 52-tjednom, dvostruko slijepom, komparativnom ispitivanju bolesnika sa shizofrenijom ili šizoafektivnim poremećajem, prosječni dobitak težine od početne težine bio je 0,9 kg. Udio pacijenata s tjelesnom težinom od 7% (u Endpoint-u) bio je 14,7%. Tablica 1 prikazuje prosječnu promjenu tjelesne težine od početne vrijednosti i udio pacijenata s povećanjem tjelesne težine od 7% kategoriziranih po indeksu tjelesne mase (BMI) na početku:

Tablica 1: Rezultati promjene težine kategorizirani od BMI na početnoj osnovi: komparativno kontrolirano 52-tjedno istraživanje kod shizofrenije.

BMI <23 SAPHRIS N = 295	BMI 23 - ‰ ¤ 27 SAPHRIS N = 290	BMI> 27 SAPHRIS N = 302
Zgodna promjena u odnosu na Polazna vrijednost (kg)	1.7	1	0
% s povećanjem od 7% za 7% u tjelesnoj težini	22%	13%	9%

5.7 Ortostatska hipotenzija, sinkopa i ostali hemodinamički učinci

SAPHRIS može izazvati ortostatsku hipotenziju i sinkopu kod nekih pacijenata, posebno u ranom liječenju, zbog svog Î ± 1-adrenergičkog antagonističkog djelovanja. U kratkoročnim ispitivanjima shizofrenije zabilježen je sinkop kod 0,2% (1/572) bolesnika liječenih terapijske doze (5 mg ili 10 mg dva puta dnevno) SAPHRIS-a, u usporedbi s 0,3% (1/378) bolesnika liječenih placebo. U kratkotrajnim ispitivanjima bipolarne manije, opisana je sinkopa kod 0,3% (1/379) bolesnika liječenih terapijske doze (5 mg ili 10 mg dva puta dnevno) SAPHRIS-a, u odnosu na 0% (0/203) bolesnika liječenih placebo. Tijekom kliničkih ispitivanja s SAPHRIS-om, uključujući dugotrajna ispitivanja bez usporedbe s placebom, prijavljen je sinkop kod 0,6% (11/1953) bolesnika liječenih SAPHRIS-om.

Četiri normalna volontera u kliničkim farmakološkim studijama liječena ili intravenskim, oralnim ili sublingvalnim SAPHRIS-om doživjela su hipotenziju, bradikardiju i sinusne stanke. Oni su se spontano riješili u 3 slučaja, ali četvrti je ispitanik primio vanjsku srčanu masažu. Rizik od ove sekvence hipotenzije, bradikardije i stanke sinusa može biti veći u nepsihijatrijskoj pacijenata u usporedbi s psihijatrijskim pacijentima koji su se možda više prilagodili određenim psihotropnim učincima lijekovi.

Bolesnike treba poučavati o nefarmakološkim zahvatima koji pomažu u smanjenju pojave ortostatske hipotenzije (npr. sjediti na rubu kreveta nekoliko minuta prije nego što pokušate ujutro ustati i polako se dižete iz sjedećeg mjesta položaj). SAPHRIS treba primjenjivati ​​s oprezom kod (1) bolesnika s poznatom kardiovaskularnom bolešću (povijest infarkta miokarda ili ishemijska bolest srca, zatajenje srca ili provođenje abnormalnosti), cerebrovaskularnu bolest ili stanja koja bi pacijente predisponirala na hipotenziju (dehidracija, hipovolemija i liječenje antihipertenzivom lijekovi); i (2) u starijih osoba. SAPHRIS treba koristiti oprezno pri liječenju bolesnika koji primaju lijekove drugim lijekovima koji mogu izazvati hipotenziju, bradikardiju, depresiju respiratornog ili središnjeg živčanog sustava [vidjeti Učinak lijekova (7)]. Kod svih takvih bolesnika treba razmotriti praćenje ortostatskih vitalnih znakova, a ako se pojavi hipotenzija, treba razmotriti smanjenje doze.

5.8 Leukopenija, neutropenija i agranulocitoza

U kliničkom ispitivanju i postmarketinškom iskustvu prijavljeni su događaji leukopenije / neutropenije vremenski povezani s antipsihoticima, uključujući SAPHRIS. Zabilježena je agranulocitoza (uključujući smrtne slučajeve) s drugim lijekovima u klasi.

Mogući čimbenici rizika za leukopeniju / neutropeniju uključuju prethodno postojeću nisku broju bijelih krvnih stanica (WBC) i povijest lijekova izazvane leukopenijom / neutropenijom. Pacijenti s pre-postojanom niskom WBC ili anamneziranom leukopenijom / neutropenijom izazvanom lijekovima trebali bi imati potpunu krvnu sliku (CBC) često tijekom prvih nekoliko mjeseci terapije i SAPHRIS treba obustaviti kod prvih znakova pada WBC-a u odsutnosti drugih uzročni čimbenici.

Bolesnike s neutropenijom treba pažljivo nadzirati zbog vrućice ili drugih simptoma ili znakova infekcije i odmah ih liječiti ako se pojave takvi simptomi ili znakovi. Bolesnici s teškom neutropenijom (apsolutni broj neutrofila <1000 / mm3) trebali bi prekinuti SAPHRIS i pratiti njihov WBC do oporavka.

5.9 produženje QT-a

Učinci SAPHRIS-a na interval QT / QTc procijenjeni su u posebnoj QT studiji. Ovo ispitivanje uključivalo je doze SAPHRIS od 5 mg, 10 mg, 15 mg i 20 mg dva puta dnevno i placebo, a provedeno je u 151 kliničkoj stabilni bolesnici sa shizofrenijom, s elektrokardiografskim procjenama kroz interval doziranja na početnoj i stabilnoj razini država. U tim je dozama SAPHRIS povezan s povećanjem intervala QTc u rasponu od 2 do 5 msec u usporedbi s placebom. Nijedan pacijent liječen SAPHRIS-om nije iskusio QTc od 60 msec od početnih mjerenja, niti jedan pacijent nije zabilježio QTc od ¥ ¥ 500 msec.

Mjerenja elektrokardiograma (EKG-a) vršena su u različitim vremenskim točkama tijekom programa kliničkog ispitivanja SAPHRIS (doze 5 mg ili 10 mg dva puta dnevno). Izvještavanje o QT produženjima nakon preko referentne vrijednosti bilo je veće od 500 msec u usporedbi sa SAPHRIS-om i placebom u ovim kratkotrajnim ispitivanjima. Nije bilo izvještaja o Torsade de Pointes ili bilo kakvim drugim štetnim reakcijama povezanim s kasnjenom repolarizacijom ventrikula.

Upotrebu SAPHRIS-a treba izbjegavati u kombinaciji s drugim lijekovima za koje se zna da produžuje QTc, uključujući antiaritmike klase 1A (npr. Kinidin, prokainamid) ili klasu 3 antiaritmike (npr. amiodaron, sotalol), antipsihotičke lijekove (npr. ziprasidon, klorpromazin, tioridazin) i antibiotike (npr. gatifloksacin, moksifloksacin). SAPHRIS treba izbjegavati i u bolesnika s povijesnom srčanom aritmijom i u drugim okolnostima koje mogu povećati rizik od pojava torsade de pointes i / ili iznenadna smrt povezana s primjenom lijekova koji produljuju QTc interval, uključujući bradikardija; hipokalemija ili hipomagnezimija; i prisutnost kongenitalnog produženja QT intervala.

5.10 Hiperprolaktinemija

Kao i drugi lijekovi koji antagoniziraju dopaminske D2 receptore, SAPHRIS može povisiti razinu prolaktina, a povišenje može trajati tijekom kronične primjene. Hiperprolaktinemija može suzbiti hipotalamički GnRH, što rezultira smanjenom izlučivanjem gonadotropina hipofize. To zauzvrat može inhibirati reproduktivnu funkciju narušavajući steroidogenezu gonade i kod pacijenata i kod žena. Prijavljeni su galaktoreja, amenoreja, ginekomastija i impotencija kod pacijenata koji primaju spojeve koji podižu prolaktin. Dugotrajna hiperprolaktinemija povezana s hipogonadizmom može dovesti do smanjene gustoće kostiju i kod žena i kod muškaraca. U kliničkim ispitivanjima SAPHRIS, učestalost nuspojava povezanih s nenormalnom razinom prolaktina bila je 0,4% u odnosu na 0% za placebo [vidi Nuspojave (6.2)].

Eksperimenti na kulturi tkiva pokazuju da otprilike jedna trećina karcinoma dojke kod ljudi ovisi o prolaktinu in vitro, a faktor potencijalne važnosti ako se promatra propisivanje ovih lijekova u bolesnice s ranije otkrivenom dojkom Rak. Ni kliničke studije niti epidemiološke studije provedene do danas nisu pokazale povezanost kronične primjena ove klase lijekova i tumorigeneza kod ljudi, no raspoloživi dokazi su previše ograničeni da bi bili uvjerljiv.

5.11 Konvulzije

Zabilježeni su napadi kod 0% i 0,3% (0/572, 1/379) pacijenata liječenih dozama od 5 mg i 10 mg dva puta dnevno SAPHRIS, respektivno, u usporedbi s 0% (0/503, 0/203) bolesnika liječenih placebom u kratkoročnim ispitivanjima shizofrenije i bipolarne manije, odnosno. Tijekom kliničkih ispitivanja s SAPHRIS-om, uključujući dugotrajna ispitivanja bez usporedbe s placebom, zabilježeni su napadi kod 0,3% (5/1953) bolesnika liječenih SAPHRIS-om. Kao i drugi antipsihotički lijekovi, SAPHRIS treba primjenjivati ​​s oprezom kod bolesnika s poviješću bolesti napadajima ili sa stanjima koja potencijalno snižavaju prag napadaja, npr. Alzheimerova demencija. Uvjeti koji snižavaju prag napadaja mogu biti češći kod bolesnika starijih od 65 godina.

5.12. Mogućnost oštećenja kognitivnih i motoričkih sposobnosti

Zabilježena je somnolencija u bolesnika liječenih SAPHRIS-om. Obično je bio prolazan, s najvećom incidencijom prijavljenom tijekom prvog tjedna liječenja. U kratkoročnim, placebo kontroliranim ispitivanjima shizofrenije, zabilježena je somnolencija kod 15% (41/274) bolesnika na SAPHRIS 5 mg dva puta dnevno i u 13% (26/208) bolesnika koji su uzimali SAPHRIS 10 mg dva puta dnevno u usporedbi sa 7% (26/378) placeba pacijenata. Kratkoročno, placebo kontrolirana ispitivanja bipolarne manije terapijskih doza (5-10 mg dva puta dnevno), zabilježena je somnolencija kod 24% (90/379) bolesnika na SAPHRIS-u u usporedbi sa 6% (13/203) placeba pacijenata. Tijekom kliničkih ispitivanja s SAPHRIS-om, uključujući dugotrajna ispitivanja bez usporedbe s placebom, zabilježena je somnolencija u 18% (358/1953) bolesnika liječenih SAPHRIS-om. Somnolencija (uključujući sedaciju) dovela je do prekida u 0,6% (12/1953) bolesnika u kratkotrajnim, placebo kontroliranim ispitivanjima.

Pacijente treba upozoriti na obavljanje aktivnosti koje zahtijevaju mentalnu budnost, poput opasnih u radu strojevima ili upravljanjem motornim vozilom, sve dok nisu sasvim sigurni da terapija SAPHRIS-om ne utječe na njih negativno.

5.13 Regulacija tjelesne temperature

Poremećaj tjelesne sposobnosti da smanjuje tjelesnu temperaturu u jezgri pripisan je antipsihoticima. U kratkoročnim placebo kontroliranim ispitivanjima i za shizofreniju i akutni bipolarni poremećaj incidencija nuspojava koja sugerira porast tjelesne temperature bila je niska (¤ ¤ 1%) i usporediva s placebo. Tijekom kliničkih ispitivanja s SAPHRIS-om, uključujući dugotrajna ispitivanja bez usporedbe s placebom, učestalost nuspojava koja sugeriše porast tjelesne temperature (bila je pireksija i osjećaj vrućine) ≤ 1%. Preporučuje se odgovarajuća pažnja prilikom propisivanja SAPHRIS-a pacijentima koji će imati uvjete koji mogu pridonijeti povišenju u jezgri tijela temperaturu, npr. naporno vježbanje, izlaganje ekstremnim vrućinama, primanje istodobnih lijekova s ​​antiholinergičkim djelovanjem ili podvrgavanje dehidracija.

5.14 Samoubojstvo

Mogućnost pokušaja samoubojstva svojstvena je psihotičnim bolestima i bipolarnom poremećaju, a poman nadzor visoko rizičnih bolesnika trebao bi pratiti terapiju lijekovima. Propisi za SAPHRIS trebaju biti napisani za najmanju količinu tableta u skladu s dobrim upravljanjem pacijenata kako bi se smanjio rizik od predoziranja.

5.15 Disfagija

Dismotilnost i aspiracija jednjaka povezani su s primjenom antipsihotika. Zabilježena je disfagija u 0,2% i 0% (1/572, 0/379) bolesnika liječenih terapijskim dozama (5-10 mg dva puta dnevno) SAPHRIS u usporedbi s 0% (0/378, 0/203) bolesnika liječenih placebom u kratkoročnim ispitivanjima shizofrenije i bipolarne manije, odnosno. Tijekom kliničkih ispitivanja s SAPHRIS-om, uključujući dugotrajna ispitivanja bez usporedbe s placebom, prijavljena je disfagija kod 0,1% (2/1953) bolesnika liječenih SAPHRIS-om.

Aspiracijska pneumonija je čest uzrok obolijevanja i smrtnosti kod starijih bolesnika, posebno onih koji imaju uznapredovalu Alzheimerovu demenciju. SAPHRIS nije indiciran za liječenje demencije povezane s demencijom i ne smije se primjenjivati ​​u bolesnika u riziku od aspiracijske pneumonije [vidjeti također Upozorenja i mjere opreza (5.1)].

5.16 Uporaba u bolesnika s istim bolestima

Klinička iskustva sa SAPHRIS-om u bolesnika s određenim istodobnim sistemskim bolestima su ograničena [vidjeti Klinička farmakologija (12.3)].

SAPHRIS nije procijenjen u bolesnika s nedavnom anamnezom infarkta miokarda ili nestabilnom srčanom bolešću. Bolesnici s tim dijagnozama bili su isključeni iz pretprodajnih kliničkih ispitivanja. Zbog rizika od ortostatske hipotenzije sa SAPHRIS-om, potrebna je opreznost kod srčanih bolesnika [vidi Upozorenja i mjere opreza (5.6)].

vrh

6 Nuspojave

6.1 Opći profil nuspojava

Sljedeće nuspojave detaljnije su razmotrene u ostalim odjeljcima označavanja:

• Primjena u starijih bolesnika s demencijom povezanom s demencijom [vidi Boksano upozorenje i Upozorenja i mjere opreza (5.1 i 5.2)]
• Neuroleptički maligni sindrom [vidi Upozorenja i mjere opreza (5.3)]
• Tardivna diskinezija [vidi Upozorenja i mjere opreza (5.4)]
• Hiperglikemija i dijabetes melitus [vidi Upozorenja i mjere opreza (5.5)]
• Dobitak težine [vidi Upozorenja i mjere opreza (5.6)]
• Ortostatska hipotenzija, sinkopa i ostali hemodinamički učinci [vidi Upozorenja i mjere opreza (5.7)]
• Leukopenija, Neutropenija i Agranulocitoza [vidi Upozorenja i mjere opreza (5.8)]
• Produženje intervala QT [vidi Upozorenja i mjere opreza (5.9)]
• Hiperprolaktinemija [vidi Upozorenja i mjere opreza (5.10)]
• Napadaji [vidi Upozorenja i mjere opreza (5.11)]
• Potencijal za kognitivno i motoričko oštećenje [vidi Upozorenja i mjere opreza (5.12)]
• Regulacija tjelesne temperature [vidi Upozorenja i mjere opreza (5.13)]
• Samoubistvo [vidi Upozorenja i mjere opreza (5.14)]
• Disfagija [vidi Upozorenja i mjere opreza (5.15)]
• Primjena kod bolesnika s istodobnim bolestima [vidi Upozorenja i mjere opreza (5.16)]

Najčešće nuspojave (‰% 5% i najmanje dvostruko veće od placeba) kod shizofrenije bile su akatizija, oralna hipoestezija i somnolencija.

Najčešće nuspojave ((% 5% i najmanje dvostruko veće od placeba) kod bipolarnog poremećaja bili su somnolencija, vrtoglavica, ekstrapiramidalni simptomi osim akatizije i povećana težina.

Podaci u nastavku izvedeni su iz baze kliničkih ispitivanja za SAPHRIS koja se sastoji od preko 3350 pacijenata i / ili normalnih ispitanika izloženih jedna ili više sublingvalnih doza SAPHRIS-a. Od ovih ispitanika, 1953. (1480 u shizofreniji i 473 u akutnoj bipolarnoj mani) bili su pacijenti koji su sudjelovao u ispitivanjima terapije s višestrukim dozama (5 ili 10 mg dva puta dnevno, s ukupnim iskustvom od oko 611 Pacijent godina). Ukupno 486 bolesnika liječenih SAPHRIS-om liječeno je najmanje 24 tjedna, a 293 bolesnika liječenih SAPHRIS-om bila su izložena najmanje 52 tjedna.

Navedene učestalosti nuspojava predstavljaju udio pojedinaca koji su iskusili nuspojava s navedenog tipa. Smatra se da je reakcija izrasla ako se prvi put pogorša ili pogoršalo tijekom primanja terapije nakon početnog ispitivanja. Podaci u tablicama i tablicama ne mogu se upotrijebiti za predviđanje pojave nuspojava tijekom uobičajenih medicinska praksa u kojoj se karakteristike pacijenta i drugi čimbenici razlikuju od onih koji su prevladavali u kliničkim ispitivanjima. Slično tome, citirane učestalosti ne mogu se usporediti s podacima dobivenim iz drugih kliničkih ispitivanja koja uključuju različito liječenje, upotrebu i istraživače. Navedene brojke, međutim, daju liječniku lijekove određenu osnovu za procjenu relativnog doprinosa lijekova i nezakonitih čimbenika u učestalosti nuspojava u ispitivanoj populaciji.

6.2 Iskustvo kliničkih studija

Odrasli bolesnici sa šizofrenijom: Sljedeća otkrića temelje se na kratkoročnim placebo kontroliranim ispitivanjima pretmarketinga za shizofreniju (grupa od tri šest tjedana ispitivanja s fiksnom dozom i jedno 6-tjedno ispitivanje fleksibilne doze u kojem je sublingvalni SAPHRIS primijenjen u dozama u rasponu od 5 do 10 mg dva puta dnevno.

Nuspojave povezane s prekidom liječenja: Ukupno 9% ispitanika liječenih SAPHRIS-om i 10% ispitanika koji su primali placebo prestalo je zbog nuspojava. Nije bilo nuspojava povezanih s lijekovima povezanih s prekidom liječenja kod subjekata liječenih SAPHRIS-om brzinom od najmanje 1% i najmanje dvostrukom stopom placeba.

Nuspojave koje se javljaju kod incidencije od 2% ili više kod pacijenata sa shizofrenom liječenom SAPHRIS-om: Nuspojave povezane s primjenom SAPHRIS-a (učestalost od 2% ili više, zaokruženo na najbliži postotak i SAPHRIS incidencija veća od placeba) koja se dogodila tijekom akutne terapije (do 6 tjedana kod bolesnika sa shizofrenijom) prikazani su u Tablica 2.

Tabela 2: Nuspojave prijavljene u 2% ili više subjekata u jednoj od doza SAPHRIS-aGrupe i koje su se pojavile u većoj incidenciji nego u skupini s placebom u šestnedeljnim ispitivanjima shizofrenije

Klasa organskih sustava / Preferirani termin	Placebo N = 378	SAPHRIS 5 mg dvaput dnevno N = 274	SAPHRIS 10 mg dvaput dnevno N = 208	svi SAPHRIS § 5 ili 10 mg dva puta dnevno N = 572
Gastrointestinalni poremećaji
Zatvor	6%	7%	4%	5%
Suha usta	1%	3%	1%	2%
Oralna hipoestezija	1%	6%	7%	5%
Hipersekrecija sline	0%	<1%	4%	2%
Nelagoda u želucu	1%	<1%	3%	2%
povraćanje	5%	4%	7%	5%
Opći poremećaji
Umor	3%	4%	3%	3%
Razdražljivost	<1%	2%	1%	2%
istraživanja
Povećana težina	<1%	2%	2%	3%
Poremećaji metabolizma
Povećani apetit	<1%	3%	0%	2%
Poremećaji živčanog sustava
akatizija *	3%	4%	11%	6%
Vrtoglavica	4%	7%	3%	5%
Ekstrapiramidalni simptomi (isključujući akatiziju)â€	7%	9%	12%	10%
Somnolencijac	7%	15%	13%	13%
Psihijatrijski poremećaji
Nesanica	13%	16%	15%	15%
Vaskularni poremećaji
Hipertenzija	2%	2%	3%	2%
* Akathisia uključuje: akatiziju i hiperkineziju. †Ekstrapiramidalni simptomi su bili distonija, okulogija, diskinezija, tardivna diskinezija, krutost mišića, parkinsonizam, tremor i ekstrapiramidalni poremećaj (isključujući akatiziju). cSomnolencija uključuje sljedeće događaje: somnolenciju, sedaciju i hipersomniju. §Također uključuje pokus fleksibilne doze (N = 90).

Nuspojave povezane s dozom: Od svih nuspojava navedenih u tablici 2, jedina očigledna nuspojava povezana s dozom bila je akatizija.

Odrasli pacijenti s bipolarnom manijom: Sljedeći nalazi temelje se na kratkoročnim placebo kontroliranim ispitivanjima bipolarne manije (skupina od dva 3-tjedna ispitivanja fleksibilne doze) u kojima je sublingvalni SAPHRIS primijenjen u dozama od 5 mg ili 10 mg dva puta dnevno.

Nuspojave povezane s prekidom liječenja: Otprilike 10% (38/379) bolesnika liječenih SAPHRIS-om u kratkotrajnim, placebo kontroliranim ispitivanjima prekinulo je liječenje zbog nuspojave, u usporedbi s oko 6% (12/203) na placebo. Najčešće nuspojave povezane s prekidom liječenja kod ispitanika liječenih SAPHRIS-om (učestalost pri najmanje 1% i barem dvostruko veći postotak placeba) bili su anksioznost (1,1%) i oralna hipoestezija (1,1%) u usporedbi s placebom (0%).

Nuspojave koje se javljaju pri incidenciji od 2% ili više među bipolarnim bolesnicima liječenim SAPHRIS-om:Nuspojave povezane s primjenom SAPHRIS-a (učestalost od 2% ili više, zaokruženo na najbliži postotak i SAPHRIS incidencija veća od placeba) koja se dogodila tijekom akutne terapije (do 3 tjedna kod bolesnika s bipolarnom manijom) prikazani su u Tablica 3.

Tablica 3: Neželjene reakcije prijavljene u 2% ili više subjekata u jednoj od skupina doza SAPHRIS-a i koji su se pojavili u većoj incidenciji nego u skupini s placebom u tronedeljnim bipolarnim manijama

Klasa organskih sustava / Preferirani termin	Placebo (N = 203)	SAPHRIS 5 ili 10 mg dvaput dnevno* (N = 379)
Gastrointestinalni poremećaji
Suha usta	1%	3%
Dispepsija	2%	4%
Oralna hipoestezija	<1%	4%
Zubobolja	2%	3%
Opći poremećaji
Umor	2%	4%
istraživanja
Težina se povećala	<1%	5%
Poremećaji metabolizma
Povećani apetit	1%	4%
Mišićno-koštani i poremećaji vezivnog tkiva
artralgija	1%	3%
Bol u ekstremitetu	<1%	2%
Poremećaji živčanog sustava
akatizija	2%	4%
Vrtoglavica	3%	11%
disgeuzija	<1%	3%
Glavobolja	11%	12%
Ostali ekstrapiramidalni simptomi (isključujući akatiziju)â€	2%	7%
Somnolencijac	6%	24%
Psihijatrijski poremećaji
Anksioznost	2%	4%
Depresija	1%	2%
Nesanica	5%	6%
* SAPHRIS 5 do 10 mg dva puta dnevno uz fleksibilno doziranje. †Ekstrapiramidalni simptomi uključuju: distoniju, blefarospazam, tortikolis, diskineziju, tardivna diskinezija, krutost mišića, parkinsonizam, poremećaj hodanja, maskirane facije i tremor (isključujući akatiziju). cSomnolencija uključuje sljedeće događaje: somnolenciju, sedaciju i hipersomniju.

distonija: Učinak antipsihotike: Simptomi distonije, dugotrajne abnormalne kontrakcije mišićnih skupina, mogu se pojaviti kod osjetljivih osoba tijekom prvih nekoliko dana liječenja. Dystonski simptomi uključuju: spazam mišića vrata, koji ponekad napreduje do stezanja grla, poteškoće s gutanjem, otežano disanje i / ili izbočenje jezika. Iako se ovi simptomi mogu pojaviti u malim dozama, oni se pojavljuju češće i s većom ozbiljnošću, s visokom potencijom i u većim dozama antipsihotskih lijekova prve generacije. Povišen rizik od akutne distonije primjećen je u muškaraca i mlađih dobnih skupina.

Ekstrapiramidalni simptomi: U kratkoročnim, placebo kontroliranim ispitivanjima shizofrenije i bipolarne manije, podaci su objektivno prikupljeni na skali Simpson Angus Rating ljestvice. za ekstrapiramidalne simptome (EPS), Barnes-ovu Akathisia-skalu (za akatiziju) i Procjene ljestvice nevoljnog kretanja (za diskinezija). Srednja promjena od početne vrijednosti za sve liječenu skupinu SAPHRIS od 5 mg ili 10 mg dva puta dnevno bila je usporediva s placebom u svakoj ocjeni ljestvice. U kratkoročnim, placebo kontroliranim ispitivanjima shizofrenije, učestalost prijavljenih EPS-a događaja, isključujući događaje povezane s akatizijom, za bolesnike liječene SAPHRIS-om iznosila je 10% u usporedbi sa 7% za placebo; i učestalost događaja povezanih s akatizijom za bolesnike liječene SAPHRIS-om bila je 6% u usporedbi s 3% za placebo. U kratkoročnim placebo kontroliranim bipolarnim ispitivanjima manije, učestalost događaja povezanih s EPS-om, isključujući događaje povezane s akatizijom, za bolesnike liječene SAPHRIS-om bila je 7% u usporedbi s 2% za placebo; i učestalost događaja povezanih s akatizijom za bolesnike liječene SAPHRIS-om bila je 4% u usporedbi s 2% za placebo.

Pogreške u laboratorijskim ispitivanjima:

Glukoza: Učinci na razinu glukoze u serumu na kratka ispitivanja s shizofrenijom i bipolarnom manijom nisu pokazali klinički relevantne promjene središta [vidi također Upozorenja i mjere opreza (5.5)]. U kratkoročnim placebo kontroliranim ispitivanjima shizofrenije, prosječno povećanje razine glukoze na glavi za bolesnike liječene SAPHRIS-om bio je 3,2 mg / dL u usporedbi sa smanjenjem od 1,6 mg / dL za liječenje placebom pacijenata. Udio bolesnika s povišenom glukozom na glavi - 126 mg / dL (u Endpoint-u) bio je 7,4% za bolesnike liječene SAPHRIS-om u usporedbi s 6% za bolesnike koji su bili liječeni placebom. U kratkoročnim, placebo kontroliranim bipolarnim ispitivanjima manije, prosječno smanjenje razine glukoze na glasu i za bolesnike liječene SAPHRIS-om i za bolesnike koji su primali placebo iznosilo je 0,6 mg / dL. Udio bolesnika s povišenom glukozom na glavi - 126 mg / dL (u Endpoint-u) bio je 4,9% za bolesnike liječene SAPHRIS-om u usporedbi s 2,2% za bolesnike koji su primali placebo.

U 52-tjednom, dvostruko slijepom, komparativnom ispitivanju bolesnika sa shizofrenijom i šizoafektivnim poremećajem, prosječni porast glukoze na testu postigao je 2,4 mg / dL.

lipidi: Učinci na ukupni kolesterol i trigliceride na testu u kratkoročnim ispitivanjima shizofrenije i bipolarne manije nisu pokazali klinički značajne promjene. Kratkoročno, placebo kontrolirana ispitivanja shizofrenije, srednje povećanje ukupne razine kolesterola za bolesnike liječene SAPHRIS-om iznosio je 0,4 mg / dL u usporedbi sa smanjenjem od 3,6 mg / dl za placebo liječene pacijenata. Udio bolesnika s porastom ukupnog kolesterola u - 240 mg / dL (u Endpoint-u) bio je 8,3% za bolesnike liječene SAPHRIS-om u usporedbi s 7% za bolesnike koji su liječili placebo. Kratkoročno, placebo kontrolirana ispitivanja bipolarne manije, srednje povećanje ukupne razine kolesterola za bolesnike liječene SAPHRIS-om iznosila je 1,1 mg / dL u usporedbi sa smanjenjem od 1,5 mg / dL u liječenju placebom pacijenata. Udio bolesnika s porastom ukupnog kolesterola u - 240 mg / dL (u Endpoint-u) bio je 8,7% za bolesnike liječene SAPHRIS-om u usporedbi s 8,6% za bolesnike koji su bili liječeni placebom. Kratkoročno, placebo kontrolirana ispitivanja shizofrenije, srednje povećanje razine triglicerida za Pacijenti liječeni SAPHRIS-om bili su 3,8 mg / dL u usporedbi sa smanjenjem od 13,5 mg / dL za placebo liječene pacijenata. Udio bolesnika s povišenim vrijednostima triglicerida ‰ mg mg mg 200 mg / dL (u Endpoint-u) bio je 13,2% za bolesnike liječene SAPHRIS-om u usporedbi s 10,5% za bolesnike koji su primali placebo. U kratkoročnim, placebo kontroliranim bipolarnim ispitivanjima manije, prosječno smanjenje razine triglicerida za bolesnike liječene SAPHRIS-om bilo je 3,5 mg / dL u odnosu na 17,9 mg / dL za ispitanike koji su bili liječeni placebom. Udio bolesnika s povišenim vrijednostima triglicerida ‰ mg mg mg 200 mg / dL (u Endpoint-u) bio je 15,2% za bolesnike liječene SAPHRIS-om u usporedbi s 11,4% za bolesnike koji su primali placebo.

U 52-tjednom, dvostruko slijepom, komparativnom ispitivanju bolesnika sa shizofrenijom i šizoafektivnim poremećajem, prosjek smanjenje ukupnog kolesterola od početne vrijednosti bilo je 6 mg / dL, a prosječni pad triglicerida na testu je 9,8 mg / dl.

transaminaza: Prolazna povišenja serumskih transaminaza (prvenstveno ALT) u kratkoročnoj shizofreniji i Ispitivanja bipolarne manije bila su češća u liječenih bolesnika, ali srednje promjene nisu bile klinički relevantni. Kratkoročno, placebo kontrolirano ispitivanje shizofrenije, srednje povećanje razine transaminaza za Pacijenti liječeni SAPHRIS-om bili su 1,6 jedinica / L u usporedbi sa smanjenjem za 0,4 jedinice / L za placebo liječene pacijenata. Udio bolesnika s povišenim transaminazama ‰ times times 3 puta ULN (u krajnjoj točki) bio je 0,9% za bolesnike liječene SAPHRIS-om u usporedbi s 1,3% za bolesnike koji su primali placebo. Kratkoročno, placebo kontrolirano bipolarno ispitivanje manije, srednje povećanje razine transaminaza za Pacijenti liječeni SAPHRIS-om bili su 8,9 jedinica / L u usporedbi s smanjenjem 4,9 jedinica / L kod placebo liječenih pacijenata. Udio bolesnika s povišenim transaminazama ‰ times times upper gornje granice normale (ULN) (u krajnjoj točki) bio je 2,5% za bolesnike koji su bili liječeni SAPHRIS-om u odnosu na 0,6% za bolesnike koji su primali placebo. Nisu zabilježeni slučajevi težih ozljeda jetre.

U 52-tjednom, dvostruko slijepom, komparativnom ispitivanju bolesnika sa shizofrenijom i shizofaktivnim poremećajem, prosječni porast od ALT-a od početne vrijednosti iznosio je 1,7 jedinica / L.

prolaktin: Učinci na razinu prolaktina u kratkoročnim ispitivanjima shizofrenije i bipolarne manije nisu pokazali klinički relevantne promjene srednje vrijednosti početne vrijednosti. U kratkoročnim, placebo kontroliranim ispitivanjima shizofrenije, prosječno smanjenje razine prolaktina bilo je 6,5 ng / ml za bolesnike liječene SAPHRIS-om u usporedbi s 10,7 ng / ml za bolesnike koji su bili liječeni placebom. Udio bolesnika s povišenim prolaktinom ¥ times times times 4 puta ULN (u Endpoint-u) bio je 2,6% za bolesnike liječene SAPHRIS-om, u usporedbi s 0,6% za bolesnike koji su primali placebo. U kratkoročnim, placebo kontroliranim ispitivanjima bipolarne manije, došlo je do srednjeg porasta razine prolaktina 4,9 ng / ml za bolesnike liječene SAPHRIS-om u usporedbi sa smanjenjem od 0,2 ng / ml za placebo liječene pacijenata. Udio bolesnika s povišenim prolaktinom = times ¥ times times times times times times End End (krajnja točka) bio je 2,3% za bolesnike-liječene SAPHRIS-om u odnosu na 0,7% za bolesnike koji su primali placebo.

U dugoročnom (52-tjednom) dvostruko slijepom, komparativnom ispitivanju bolesnika sa šizofrenijom i shizoafektivni poremećaj, prosječno smanjenje prolaktina od početne vrijednosti za bolesnike liječene SAPHRIS-om iznosilo je 26,9 ng / mL.

Ostale nuspojave koje su primijećene tijekom evaluacije SAPHRIS-a u pretprodaji: Slijedi popis termina MedDRA koji odražavaju neželjene reakcije koje prijavljuju pacijenti liječeni sublingvalno SAPHRIS u višestrukim dozama od 5 mg dva puta dnevno tijekom bilo koje faze ispitivanja unutar baze podataka odraslih pacijenata. Navedene reakcije su one koje bi mogle imati klinički značaj, kao i reakcije koje su u farmakološkoj ili drugoj osnovi vjerojatno povezane s lijekovima. Reakcije koje su već navedene u drugim dijelovima nuspojava (6) ili one koje se razmatraju u upozorenjima i mjerama opreza (5) ili predoziranju (10) nisu uključene. Iako su se prijavljene reakcije dogodile tijekom liječenja SAPHRIS-om, on ih nije nužno izazvao. Reakcije se dalje kategoriziraju prema MedDRA organskom sustavu i navode prema redoslijedu s opadanjem prema sljedećim definicijama: oni koji se javljaju kod najmanje 1/100 bolesnika (samo oni koji nisu već navedeni u tabličnim rezultatima ispitivanja placebom kontroliranih ispitivanja pojavljuju se u ovom podacima); one koje se javljaju u 1/100 do 1/1000 bolesnika; i one koji se javljaju u manje od 1/1000 pacijenata.

• Krvni i limfni poremećaji: <1/1000 bolesnika: trombocitopenija; ‰ / 1/1000 pacijenata i <1/100 bolesnika: anemija
• Srčani poremećaji: ¥ / 1/1000 pacijenata i <1/100 bolesnika: tahikardija, privremeni blok grane snopa
• Poremećaji očiju: ¥ / 1/1000 pacijenata i <1/100 bolesnika: poremećaj smještaja
• Gastrointestinalni poremećaji: ¥ / 1/1000 pacijenata i <1/100 bolesnika: oralna parestezija, glossodija, natečeni jezik
• Opći poremećaji: <1/1000 bolesnika: idiosinkratska reakcija lijeka
• Ispitivanja: ¥ / 1/1000 bolesnika i <1/100 bolesnika: hiponatremija
• Poremećaji živčanog sustava: ¥ / 1/1000 bolesnika i <1/100 bolesnika: disartrija

vrh

7 Interakcije s lijekovima

Rizici primjene SAPHRIS-a u kombinaciji s drugim lijekovima nisu detaljno procijenjeni. S obzirom na primarne učinke SAPHRIS-a na CNS, treba biti oprezan ako se uzima u kombinaciji s drugim drogama ili alkoholom središnjeg djelovanja.

Zbog svog ± 1-adrenergičkog antagonizma s potencijalom induciranja hipotenzije, SAPHRIS može pojačati učinke nekih antihipertenzivnih lijekova.

7.1. Mogućnost da drugi lijekovi utječu na SAPHRIS

Asenapin se uklanja prvenstveno izravnom glukuronidacijom UGT1A4 i oksidacijskim metabolizmom citokromom P450izoencimima (pretežno CYP1A2). Proučavani su potencijalni učinci inhibitora nekoliko ovih enzimskih putova na klirens asenapina.

Tablica 4: Sažetak utjecaja uzimanja istodobno uzimanja lijekova na zdrava volontera

Istodobno primijenjeni lijek (postulirani učinak na CYP450 / UGT)	Sheme doza	Učinak na farmakokinetiku asenapina	Preporuka
istovremeno primjenjenih droga	asenapin	Cmaksimum	AUC0-β
fluvoksamin (CYP1A2 inhibitor)	25 mg dva puta dnevno za 8 dana	5 mg pojedinačne doze	+13%	+29%	Voditelj za oprez s oprezom *
paroksetin (CYP2D6 inhibitor)	20 mg jednom dnevno za 9 dana	5 mg pojedinačne doze	-13%	-9%	Ne SAPHRIS potrebna prilagodba doze [vidjeti Interakcije s lijekovima (7.2)]
Imipramin (CYP1A2 / 2C19 / 3A4 inhibitor)	75 mg pojedinačne doze	5 mg pojedinačne doze	+17%	+10%	Ne SAPHRIS potrebna prilagodba doze
Cimetidin (CYP3A4 / 2D6 / 1A2 inhibitor)	800 mg dva puta dnevno za 8 dana	5 mg pojedinačne doze	-13%	+1%	Ne SAPHRIS potrebna prilagodba doze
karbamazepin (Induktor CYP3A4)	400 mg dva puta dnevno za 15 dana	5 mg pojedinačne doze	-16%	-16%	Ne SAPHRIS potrebna prilagodba doze
valproat (UGT1A4 inhibitor)	500 mg dva puta dnevno za 9 dana	5 mg pojedinačne doze	2%	-1%	Ne SAPHRIS potrebna prilagodba doze

* Očekuje se da bi potpuna terapijska doza fluvoksamina izazvala veće povećanje koncentracije asenapina u plazmi. AUC: Područje ispod krivulje.

7.2 Mogućnost da SAPHRIS utječe na druge lijekove

Suradnja sa supstratima CYP2D6: Studije in vitro pokazuju da asenapin slabo inhibira CYP2D6.

Nakon istodobne primjene dekstrometorfana i SAPHRIS-a kod zdravih ispitanika, izmjeren je omjer dekstroror-dekstrometorfana (DX / DM) kao markera aktivnosti CYP2D6. Indikativno za inhibiciju CYP2D6, liječenje SAPHRIS 5 mg dva puta dnevno smanjio je omjer DX / DM na 0,43. U istoj studiji liječenje paroksetinom 20 mg dnevno smanjilo je omjer DX / DM na 0,032. U odvojenoj studiji, istodobna primjena pojedinačne doze 75 mg imipramina s jednom dozom od 5 mg SAPHRIS nije utjecao na koncentraciju metabolita desipramina u plazmi (CYP2D6) supstrat). Stoga se čini da je in vivo SAPHRIS u najmanju ruku slab inhibitor CYP2D6. Istodobna primjena pojedinačne doze od 20 mg paroksetina (supstrat i inhibitor CYP2D6) tijekom liječenja 5 mg SAPHRIS dva puta dnevno kod 15 zdravih muškaraca rezultiralo je gotovo dvostrukim porastom paroksetina izloženost. Asenapin može pojačati inhibitorne učinke paroksetina na vlastiti metabolizam.

SAPHRIS treba oprezno primjenjivati ​​s lijekovima koji su i supstrati i inhibitori za CYP2D6.

vrh

8 Upotreba u određenoj populaciji

8.1 Trudnoća

Kategorija C u trudnoći: Ne postoje odgovarajuća i dobro kontrolirana ispitivanja SAPHRIS-a na trudnicama. U studijama na životinjama, asenapin je povećao gubitak nakon implantacije i smanjio težinu štenaca i preživljavanje u dozama sličnim ili manjim od preporučenih kliničkih doza. U tim studijama nije povećana učestalost strukturnih poremećaja uzrokovanih asenapinom. SAPHRIS se treba koristiti tijekom trudnoće samo ako potencijalna korist opravdava potencijalni rizik za plod.

Asenapin nije bio teratogen u reprodukcijskim istraživanjima na štakorima i zečevima u intravenoznim dozama do 1,5 mg / kg kod štakora i 0,44 mg / kg kod kunića. Ove doze su 0,7 i 0,4 puta, najveća preporučena humana doza (MRHD) od 10 mg dva puta dnevno, dana sublingvalno, na osnovi mg / m2. Razine asenapina u plazmi izmjerene su u studiji na kunićima, a površina ispod krivulje (AUC) pri najvišoj testiranoj dozi bila je 2 puta veća od one u ljudi koji su primali MRHD.

U studiji u kojoj su štakori tretirani od 6. dana gestacije do 21. dana nakon porođaja intravenskim dozama asenapina od 0,3, 0,9, i 1,5 mg / kg / dan (0,15, 0,4 i 0,7 puta MRHD od 10 mg dva puta dnevno, dan sublingvalno, na osnovi mg / m2), povećava se gubitak nakon implantacije i rani smrt štenaca zabilježeni su u svim dozama, a smanjenje kasnijeg preživljavanja i debljanje štetnika zabilježeno je na dvije veće doze. Uspješna studija pokazala je da je smanjenje preživljavanja štenaca uglavnom posljedica prenatalnih učinaka lijekova. Povećani gubitak nakon implantacije i smanjenje težine štenaca i preživljavanja zabilježeni su i kada su trudnice štakori oralno dozirale asenapin.

8.2. Rad i isporuka

Učinak SAPHRIS-a na porođaj i porođaj kod ljudi nije poznat.

8.3 Negovane majke

Asenapin se izlučuje u mlijeku štakora tijekom dojenja. Nije poznato izlučuje li se asenapin ili njegovi metaboliti u majčino mlijeko. Budući da se mnogi lijekovi izlučuju u majčino mlijeko, treba biti oprezan kada se SAPHRIS daje dojilji. Žene koje primaju SAPHRIS ne smiju dojiti.

8.4. Dječja upotreba

Sigurnost i djelotvornost u pedijatrijskih bolesnika nisu utvrđene.

8.5 gerijatrijska upotreba

Kliničke studije SAPHRIS u liječenju shizofrenije i bipolarne manije nisu uključivale dovoljno broj pacijenata starijih od 65 godina kako bi se utvrdilo reagiraju li ili ne drugačije od mlađih pacijenata. Od otprilike 2250 pacijenata koji su bili u pretmarketinškim kliničkim studijama SAPHRIS-a, 1,1% (25) je bilo starijih od 65 godina. Višestruki čimbenici koji mogu povećati farmakodinamički odgovor na SAPHRIS, uzrokujući lošiju toleranciju ili ortostaza, mogu biti prisutni u starijih bolesnika, te ih treba pažljivo nadzirati.

Stariji bolesnici s psihozom povezanom sa demencijom liječeni SAPHRIS-om povećani su rizik od smrti u usporedbi s placebom. SAPHRIS nije odobren za liječenje bolesnika s demencijom povezanom sa demencijom [vidjeti Boksano upozorenje].

8.6 Bubrežno oštećenje

Izloženost asenapina nakon jedne doze od 5 mg bila je slična među ispitanicima s različitim stupnjem oštećenja bubrega i ispitanicima s normalnom bubrežnom funkcijom [vidjeti Klinička farmakologija (12.3)].

8.7 Oštećenje jetre

U ispitanika s teškim oštećenjem jetre koji su liječeni jednom dozom SAPHRIS 5 mg, asenapina izloženosti (u prosjeku) bile su 7 puta veće od izloženosti opaženih u ispitanika s normalnom jetrenom bolešću funkcija. Stoga se SAPHRIS ne preporučuje bolesnicima s teškim oštećenjem jetre (Child-Pugh C) [vidjeti Doziranje i primjena (2.4) i Klinička farmakologija (12.3)].

vrh

9 Zlouporaba i ovisnost o drogama

9.1 Kontrolirana tvar

SAPHRIS nije kontrolirana tvar.

9.2 Zloupotreba

SAPHRIS nije sustavno proučavan na životinjama i ljudima zbog mogućnosti zlostavljanja ili njegove sposobnosti izazivanja tolerancije ili fizičke ovisnosti. Dakle, nije moguće predvidjeti u kojoj će mjeri lijek koji djeluje na CNS biti zloupotrijebljen, preusmjeren i / ili zlouporabljen nakon što se plasira na tržište. Pacijente treba pažljivo ocijeniti zbog povijesti zlouporabe droga, i takve bolesnike treba promatrati pažljivo zbog znakova da zloupotrebljavaju ili zloupotrebljavaju SAPHRIS (npr. ponašanje koje traži drogu, povećava se u doza).

vrh

10 Predoziranje

Ljudsko iskustvo: U kliničkim ispitivanjima koja su uključivala više od 3350 pacijenata i / ili zdravih ispitanika, slučajno ili namjerno akutno predoziranje SAPHRIS-a utvrđeno je kod 3 bolesnika. Među tih nekoliko prijavljenih slučajeva predoziranja, najveći procijenjeni unos SAPHRIS-a bio je 400 mg. Prijavljeni nuspojave kod najveće doze uključivale su uznemirenost i zbunjenost.

Liječenje predoziranja: Ne postoji specifičan protuotrov za SAPHRIS. Treba razmotriti mogućnost višestrukog sudjelovanja u lijekovima. Treba dobiti elektrokardiogram i upravljanje predoziranjem treba biti koncentrirano na potpornu terapiju, održavanje odgovarajućeg dišnog puta, oksigenaciju i ventilaciju i upravljanje simptomima.

Hipotenziju i cirkulacijski kolaps treba liječiti odgovarajućim mjerama, poput intravenske tekućine i / ili simpatomimetičkih lijekova (epinefrin i dopamin se ne smiju koristiti jer beta stimulacija može pogoršati hipotenziju u postavljanju alfa induciranog SAPHRIS-om blokada). U slučaju teških ekstrapiramidnih simptoma, treba primijeniti antiholinergičke lijekove. Pomni medicinski nadzor i praćenje trebaju nastaviti dok se pacijent ne oporavi.

vrh

11 Opis

SAPHRIS je psihotropno sredstvo dostupno za sublingvalnu primjenu. Asenapin spada u klasu dibenzo-okseepino pirola. Kemijska oznaka je (3aRS, 12bRS) -5-kloro-2-metil-2,3,3a, 12b-tetrahidro-lHdibenzo [2,3: 6,7] oksepino [4,5-c] pirol (2Z) -2-butendioat (1: 1). Njegova molekularna formula je C17H16ClNO · C4H4O4, a njegova molekularna masa je 401,84 (slobodna baza: 285,8). Kemijska struktura je:

Asenapin je prah od bjelkaste do bjelkaste boje.

SAPHRIS se daje za sublingvalno davanje u tabletama koje sadrže 5 mg ili 10 mg asenapina; neaktivni sastojci uključuju želatinu i manitol.

vrh

12 Klinička farmakologija

12.1 Mehanizam djelovanja

Mehanizam djelovanja asenapina, kao i kod drugih lijekova koji imaju djelotvornost kod shizofrenije i bipolarnog poremećaja, nije poznat. Predlaže se da se učinkovitost asenapina u shizofreniji posreduje kombinacijom aktivnosti antagonista kod D₂ i 5-HT2A receptore.

12.2. Farmakodinamika

Asenapin pokazuje visok afinitet prema serotoninu 5-HT_1A, 5-HT_1B, 5-HT_2A, 5-HT_2B, 5-HT_2C, 5-HT₅, 5-HT₆, i 5-HT₇ receptora (Ki vrijednosti 2,5, 4,0, 0,06, 0,16, 0,03, 1,6, 0,25 i 0,13 nM), dopamin D₂, D₃, D₄i D1 receptore (vrijednosti Ki od 1,3, 0,42, 1,1 i 1,4 nM), ± 1 i Î ± 2-adrenergičkih receptora (vrijednosti Ki od 1,2 i 1,2 nM), te histaminski H1 receptori (vrijednost Ki 1,0 nM), i umjereni afinitet za H₂ receptore (Ki vrijednost 6,2 nM). In vitro ispitivanja asenapin djeluje kao antagonist na tim receptorima. Asenapin nema značajan afinitet za muskarinske holinergičke receptore (npr., Ki vrijednost 8128 nM za M1).

12.3 Farmakokinetika

Nakon pojedinačne doze od 5 mg SAPHRIS-a, prosječna Cmax iznosila je otprilike 4 ng / ml i opažena je pri srednjem tmax-u od 1 sata. Eliminacija asenapina primarno je izravnom glukuronidizacijom UGT1A4 i oksidacijskim metabolizmom izoenzimima citokroma P450 (pretežno CYP1A2). Nakon početne faze brže distribucije, srednji terminalni poluživot je otprilike 24 sata. Uz višestruko doziranje dva puta dnevno, ustaljeno stanje postiže se u roku od 3 dana. Sveukupno, farmakokinetika asenapina u ustaljenom stanju slična je farmakokinetikama u jednom dozi.

apsorpcija: Nakon sublingvalnog davanja, asenapin se brzo apsorbira, a najveće koncentracije u plazmi pojavljuju se u roku od 0,5 do 1,5 sata. Apsolutna bioraspoloživost sublingvalnog asenapina od 5 mg iznosi 35%. Povećanje doze s 5 na 10 mg dva puta dnevno (dvostruko povećanje) rezultira sa manje od linearnog (1,7 puta) povećanja i u mjeri izloženosti i maksimalnoj koncentraciji. Apsolutna bioraspoloživost asenapina kad se proguta je niska (<2% s oralnom formulacijom tableta).

Unos vode nekoliko (2 ili 5) minuta nakon primjene asenapina doveo je do smanjene izloženosti asenapinu. Stoga treba izbjegavati jesti i piti 10 minuta nakon primjene [vidjeti Doziranje i primjena (2.3)].

Distribucija: Asenapin se brzo distribuira i ima veliku količinu raspodjele (približno 20 - 25 L / kg), što ukazuje na veliku vanvažalnu distribuciju. Asenapin je visoko vezan (95%) za proteine ​​u plazmi, uključujući albumin i Î ± 1-kiseli glikoprotein.

Metabolizam i eliminacija: Izravna glukuronidacija UGT1A4 i oksidativni metabolizam citokrom P450 izoenzimima (pretežno CYP1A2) su primarni metabolički putevi za asenapin.

Asenapin je lijek visokog klirensa s klirensom nakon intravenske primjene od 52 L / h. U ovoj okolnosti, na jetreni klirens utječu prvenstveno promjene u protoku jetre, a ne promjene unutarnjeg klirensa, tj. Metabolizirajuće enzimske aktivnosti. Nakon početne faze brže distribucije, terminalni poluživot asenapina je otprilike 24 sata. Koncentracije asenapina u stanju ravnoteže postignute su u roku od 3 dana od dva puta dnevno doziranje.

Nakon primjene jedne doze lijeka [¹⁴C]-obilježenim asenapinom, oporavljeno je oko 90% doze; otprilike 50% bilo je oporavljeno urinom, a 40% izmetom. Identificirano je oko 50% cirkulirajućih vrsta u plazmi. Prevladavajuća vrsta bila je asenapin N⁺-glucuronide; ostali uključuju N-desmetilasenapin, N-desmetilasenapin N-karbamoil glukuronid i nepromijenjeni asenapin u manjim količinama. Aktivnost SAPHRIS-a prvenstveno je posljedica matičnog lijeka.

Studije in vitro pokazuju da je asenapin supstrat za UGT1A4, CYP1A2 i u manjoj mjeri za CYP3A4 i CYP2D6. Asenapin je slab inhibitor CYP2D6. Asenapin ne uzrokuje indukciju aktivnosti CYP1A2 ili CYP3A4 u uzgojenim ljudskim hepatocitima. Istodobna primjena asenapina s poznatim inhibitorima, induktorima ili supstratima ovih metaboličkih putova proučavana je u brojnim studijama interakcija lijeka i lijeka [vidi Interakcije s lijekovima (7)].

Pušenje: Populacijska farmakokinetička analiza pokazala je da pušenje, koje inducira CYP1A2, nije utjecalo na očistenje asenapina kod pušača. U unakrsnoj studiji u kojoj su 24 zdrava muškarca (koji su pušači) primjenjivali jednu sublingvalnu dozu od 5 mg, istodobno pušenje nije imalo utjecaja na farmakokinetiku asenapina.

Hrana: Provedena je unakrsna studija na 26 zdravih muškaraca kako bi se procijenio učinak hrane na farmakokinetiku pojedinačne doze od 5 mg asenapina. Konzumiranje hrane neposredno prije sublingvalne primjene smanjilo je izloženost asenapinu za 20%; konzumacija hrane 4 sata nakon sublingvalnog davanja smanjila je izloženost asenapinu za oko 10%. Ovi učinci su vjerojatno posljedica povećanog protoka krvi u jetri.

U kliničkim ispitivanjima koja su utvrdila djelotvornost i sigurnost SAPHRIS-a, pacijenti su upućeni da izbjegavaju jesti 10 minuta nakon sublingvalnog doziranja. U tim ispitivanjima nije bilo drugih ograničenja u pogledu vremena obroka [vidi Doziranje i primjena (2.3) i Podaci o savjetovanju pacijenata (17.1)].

Voda: U kliničkim ispitivanjima koja su utvrdila djelotvornost i sigurnost SAPHRIS-a, pacijenti su upućeni da izbjegavaju pijenje 10 minuta nakon sublingvalnog doziranja. Učinak primjene vode nakon doziranja 10 mg sublingvalnog SAPHRIS proučavan je u različitim vremenskim točkama od 2, 5, 10 i 30 minuta kod 15 zdravih muškaraca. Izloženost asenapina nakon davanja vode 10 minuta nakon sublingvalnog doziranja bila je jednaka onoj kada je voda primijenjena 30 minuta nakon doziranja. Smanjena izloženost asenapinu uočena je nakon primjene vode nakon 2 minute (smanjenje za 19%) i 5 minuta (smanjenje za 10%) [vidi Doziranje i primjena (2.3) i Podaci o savjetovanju pacijenata (17.1)].

Posebne populacije:

Oštećenje jetre:Učinak smanjene jetrene funkcije na farmakokinetiku asenapina, koji se primjenjuje kao pojedinačna 5-mg sublingvalna doza, bio je proučavano u 30 ispitanika (od kojih 8 u normalnih jetrenih funkcija i Child-Pugh A i B skupina, i 6 u Child Pugh C skupina). U ispitanika s blagim ili umjerenim oštećenjem jetre (Child-Pugh A ili B), izloženost asenapinu bila je 12% veća od da u ispitanika s normalnom funkcijom jetre, što ukazuje da za njih nije potrebna prilagodba doze subjekti. U ispitanika s teškim oštećenjem jetre, izloženost asenapinu bila je u prosjeku 7 puta veća od izloženosti osoba u ispitanika s normalnom jetrenom funkcijom. Stoga se SAPHRIS ne preporučuje bolesnicima s teškim oštećenjem jetre (Child-Pugh C) [vidjeti Doziranje u određenoj populaciji (2.4) i Upotreba u određenoj populaciji (8.7) i Upozorenja i mjere opreza (5.14)].

Oštećenje bubrega: Učinak smanjene bubrežne funkcije na farmakokinetiku asenapina proučavan je s blagom (klirens kreatinina (CrCl) 51 do 80 ml / min; N = 8), umjereno (CrCl 30 do 50 ml / min; N = 8) i jako (CrCl manje od 30 ml / min, ali ne na dijalizi; N = 8) oštećenje bubrežne funkcije i u usporedbi s normalnim ispitanicima (CrCl veći od 80 ml / min; N = 8). Izloženost asenapina nakon jedne doze od 5 mg bila je slična među ispitanicima s različitim stupnjem oštećenja bubrega i ispitanicima s normalnom bubrežnom funkcijom. Prilagođavanje doze temeljeno na stupnju oštećenja bubrega nije potrebno. Učinak bubrežne funkcije na izlučivanje ostalih metabolita i učinak dijalize na farmakokinetiku asenapina nije proučavan [vidi Upotreba u određenoj populaciji (8.6)].

Gerijatrijski bolesnici: U starijih bolesnika s psihozom (u dobi od 65-85 godina) koncentracije asenapina bile su u prosjeku 30 do 40% veće u usporedbi s mlađim odraslim osobama. Kada je ispitan raspon izloženosti u starijih osoba, najveća izloženost asenapinu bila je do dva puta veća od najveće izloženosti kod mlađih ispitanika. U populacijskoj farmakokinetičkoj analizi primijećeno je smanjenje klirensa s porastom dobi, što podrazumijeva 30% veću izloženost kod starijih osoba u usporedbi s odraslim pacijentima [vidi Upotreba u određenoj populaciji (8.5)].

Spol: Potencijalna razlika u farmakokinetikama asenapina između muškaraca i žena nije proučena u posebnom ispitivanju. U populacijskoj farmakokinetičkoj analizi nisu primijećene značajne razlike između spolova.

utrke: U populacijskoj farmakokinetičkoj analizi nije primijećen utjecaj rase na koncentracije asenapina. U posvećenom istraživanju farmakokinetika SAPHRIS-a bila je slična kod kavkaških i japanskih ispitanika.

vrh

13 Neklinička toksikologija

13.1 Karcinogeneza, mutageneza, oštećenje plodnosti

karcinogeneza: U životnoj studiji kancerogenosti kod CD-1 miševima asenapin je davan potkožno u dozama do onih rezultirajući u plazmi (AUC) razine u plazmi za 5 puta veću od one u ljudi koji su primali MRHD od 10 mg dva puta dnevno. Incidencija zloćudnih limfoma povećana je kod ženskih miševa, a doza bez učinka rezultirala je da je razina u plazmi 1,5 puta veća od one u ljudi primanje MRHD. Korišteni soj miša ima visoku i promjenjivu učestalost malignih limfoma, a značaj tih rezultata za ljude nije poznat. Nije bilo povećanja drugih tipova tumora kod ženskih miševa. Kod muških miševa nije bilo povećanja nijednog tumora.

U cjeloživotnoj studiji kancerogenosti kod štakora Sprague-Dawley, asenapin nije uzrokovao porast tumora prilikom davanja supkutano u dozama do onih koje rezultiraju u plazmi (AUC) za 5 puta veću od one u ljudi koji su primali MRHD.

Mutageneza: Nisu pronađeni dokazi o genotoksičnom potencijalu asenapina u testu in vitro bakterijske reverzne mutacije, ispitivanju in vitro naprijed genske mutacije u mišjem limfomu stanice, test in vitro kromosomske aberacije u ljudskim limfocitima, test in vitro sestrinske kromatidne razmjene u zečjim limfocitima ili in vivo test mikronukleusa u štakora.

Oštećenje plodnosti: Asenapin nije smanjio plodnost u štakora kada je testiran u dozama do 11 mg / kg dva puta dnevno danih oralno. Ova doza je 10 puta veća od preporučene ljudske doze od 10 mg dva puta dnevno, koja se daje sublingvalno na osnovi mg / m2.

vrh

14 Kliničke studije

14.1 Šizofrenija

Učinkovitost SAPHRIS-a u liječenju shizofrenije u odraslih ocjenjivana je u tri fiksne doze, kratkotrajne (6 tjedana), randomizirane, dvostruko slijepe, placebo kontrolirane i aktivno kontrolirana ispitivanja (haloperidol, risperidon i olanzapin) na odraslim pacijentima koji su udovoljavali kriterijima DSM-IV za shizofreniju i imali su akutno pogoršanje shizofrena bolest. U dva od tri ispitivanja SAPHRIS je pokazao superiornu učinkovitost placeba. U trećem ispitivanju, SAPHRIS se nije mogao razlikovati od placeba; međutim, aktivna kontrola u tom ispitivanju bila je superiornija od placeba.

U dva pozitivna ispitivanja za SAPHRIS, primarna skala ocjene učinkovitosti bila je skala pozitivnog i negativnog sindroma (PANSS) koja procjenjuje simptome shizofrenije. Primarna krajnja točka bila je promjena od osnovne do krajnje točke na ukupnom skoru PANSS. Rezultati pokusa SAPHRIS kod shizofrenije slijede:

U 1. ispitivanju, ispitivanje u trajanju od 6 tjedana (n = 174), uspoređujući SAPHRIS (5 mg dva puta dnevno) s placebom, SAPHRIS 5 mg dva puta dnevno bio je statistički superiorniji od placeba u ukupnom rezultatu PANSS-a.

U pokusu 2, ispitivanje od 6 tjedana (n = 448), uspoređujući dvije fiksne doze SAPHRIS-a (5 mg i 10 mg dva puta dnevno) do placeba, SAPHRIS 5 mg dva puta dnevno bio je statistički superiorniji od placeba na ukupnom nivou PANSS postići. SAPHRIS 10 mg dva puta dnevno nije pokazao dodatnu korist u usporedbi s 5 mg dva puta dnevno i nije se značajno razlikovao od placeba.

Ispitivanje populacijskih podskupina nije otkrilo jasne dokaze različitog reagiranja na temelju dobi, spola ili rase.

14.2 Bipolarni poremećaj

Učinkovitost SAPHRIS-a u liječenju akutne manije utvrđena je u dva slično dizajnirana trotjedna randomizirana, dvostruko slijepa, placebo kontrolirana i aktivno kontrolirana ispitivanja (olanzapin) odraslih pacijenata koja su udovoljavala kriterijima DSM-IV za bipolarni poremećaj I s akutnom maničnom ili mješovitom epizodom sa ili bez psihotičkih značajke.

Primarni instrument ocjenjivanja koji se koristio za procjenu maničnih simptoma u ovim ispitivanjima bila je ljestvica ocjene Young Mania (YMRS). Bolesnici su također procijenjeni na ljestvici Clinical Global Impression - Bipolar (CGI-BP). U oba ispitivanja svim pacijentima koji su bili nasumično postavljeni na SAPHRIS početno su davani 10 mg dva puta dnevno, a doza može se prilagoditi u rasponu doza od 5 do 10 mg dva puta dnevno od drugog dana nadalje, na temelju učinkovitosti i podnošljivost. Devedeset posto pacijenata ostalo je na dozi od 10 mg dva puta dnevno. U obje studije SAPHRIS je bio statistički nadmoćan u odnosu na placebo u ukupnom rezultatu YMRS-a i CGI-BP Severity of Illness (manija).

Ispitivanje podskupina nije otkrilo jasne dokaze različitog reagiranja na temelju dobi, spola ili rase.

vrh

16 Način isporuke / skladištenja i rukovanje

SAPHRIS (asenapin) sublingvalne tablete isporučuju se kao:

5 mg tablete:

Okrugle, bijelo do bjelkaste podjezične tablete, s "5" na jednoj strani.
Pakiranje za djecu
Kutija s 60 - 6 blistera s 10 tableta - NDC 0052-0118-06
Doza bolničke jedinice
Kutija sa 100 - 10 blistera s 10 tableta - NDC 0052-0118-90

10 mg tablete:

Okrugle, bijelo do bjelkaste podjezične tablete, s "10" na jednoj strani.
Pakiranje za djecu
Kutija s 60 - 6 blistera s 10 tableta - NDC 0052-0119-06
Doza bolničke jedinice
Kutija sa 100 - 10 blistera s 10 tableta - NDC 0052-0119-90

skladištenje

Čuvajte na 15 ° -30 ° C (pogledajte 59 ° -86 ° F).

vrh

17 Informacije o savjetovanju pacijenata

17.1 Administracija tableta

[vidjeti Interakcije s lijekovima (7) i Klinička farmakologija (12.3)].

17.2 Smetnje u kognitivnim i motoričkim performansama

Pacijente treba upozoriti na obavljanje aktivnosti koje zahtijevaju mentalnu budnost, poput opasnih u radu strojevima ili upravljanjem motornim vozilom, sve dok nisu sasvim sigurni da terapija SAPHRIS-om ne utječe na njih nepovoljno [vidjeti Upozorenja i mjere opreza (5.12)].

17.3 Neuroleptički maligni sindrom

Pacijentima i njegovateljima treba savjetovati da se potencijalno smrtni simptomski kompleks ponekad naziva Zabilježeno je da postoji neuroleptički maligni sindrom (NMS) zajedno s primjenom antipsihotika lijekovi. Znakovi i simptomi NMS-a uključuju hiperpireksiju, krutost mišića, izmijenjen mentalni status i dokaze o autonomna nestabilnost (nepravilan puls ili krvni tlak, tahikardija, dijaforeza i srčana disitmija) [vidjeti Upozorenja i mjere opreza (5.3)].

17.4 Ortostatska hipotenzija

Bolesnike treba upozoriti na rizik od ortostatske hipotenzije (simptomi uključuju vrtoglavicu ili nesvjestice nakon stajanja) posebno rano u liječenju, a također u vrijeme ponovnog započinjanja liječenja ili povećanja doze [vidjeti Upozorenja i mjere opreza (5.7)].

17.5 Trudnoća i dojenje

Bolesnike treba savjetovati da obavijeste svog liječnika ako zatrudne ili namjeravaju zatrudnjeti tijekom terapije SAPHRIS-om. Pacijentice treba savjetovati da ne doje ako uzimaju SAPHRIS [vidjeti Upotreba u posebnim populacijama (8.1, 8.3)].

17.6 Istodobna primjena lijekova i alkohola

Pacijente treba savjetovati da obavijeste svog liječnika ako uzimaju ili planiraju uzimati bilo koji lijek na recept ili bez recepta jer postoji mogućnost interakcije. Bolesnike treba savjetovati da izbjegavaju alkohol dok uzimaju SAPHRIS [vidi Interakcije s lijekovima (7)].

17.7 Izlaganje i dehidracija topline

Bolesnike treba savjetovati o odgovarajućoj skrbi kod izbjegavanja pregrijavanja i dehidracije [vidjeti Upozorenja i mjere opreza (5.13)].

Proizvođač tvrtke Catalent UK Swindon Zydis Ltd., Blagrove, Swindon, Wiltshire, SN5 8RU, Velika Britanija.

Distribuirana od strane Schering Corporation, podružnice Schering-Plough Corporation,

Kenilworth, NJ 07033 SAD.

Američki patent br. 5,763,476.

© 2009, Schering Corporation. Sva prava pridržana.

Povratak na vrh

Zadnja izmjena: 8/2009

Informacije o pacijentu s asenapinom (Saphris) (na običnom engleskom)

Detaljne informacije o znakovima, simptomima, uzrocima, liječenju bipolarnog poremećaja

Detaljne informacije o znakovima, simptomima, uzrocima, liječenjima shizofrenije

---

Podaci u ovoj monografiji nisu namijenjeni pokrivanju svih mogućih upotreba, uputa, mjera opreza, interakcija s lijekovima ili štetnih učinaka. Ovi podaci su generalizirani i nisu zamišljeni kao posebni medicinski savjeti. Ako imate pitanja o lijekovima koje uzimate ili želite više informacija, obratite se svom liječniku, ljekarniku ili medicinskoj sestri. Ažurirano 3/03.

natrag na: Web stranica farmakologije psihijatrijskih lijekova