Rizik litija i samoubojstva u bipolarnom poremećaju
Istraživači zaključuju da održavanje litija pruža trajni zaštitni učinak protiv suicida ponašanje u manično-depresivnih poremećaja, što nije pokazalo se kod drugih liječnika tretman.
Mogu li pravovremena dijagnoza i liječenje depresije smanjiti rizik od samoubojstva? Studije učinka liječenja na smrtnost kod glavnih poremećaja raspoloženja ostaju rijetke i za njih se smatra da ih je etički teško provesti. Unatoč uskoj povezanosti samoubojstava s glavnim afektivnim poremećajima i povezanim komorbiditetima, dostupni su dokazi neuvjerljiv u pogledu trajnog smanjenja rizika od samoubojstva većinom tretmana za promjenu raspoloženja, uključujući antidepresivi. Studije dizajnirane za procjenu kliničkih koristi liječenja bibiliziranja koje stabilizuju raspoloženje, međutim, usporedite stope samoubistava sa i bez liječenja ili pod različitim tretmanom Uvjeti. Ova nova skupina istraživanja pruža dosljedne dokaze o smanjenoj stopi samoubistava i pokušajima tijekom dugotrajnog liječenja litij. Ovaj učinak ne može se generalizirati na predložene alternative, naročito karbamazepin. Naše nedavne međunarodne suradničke studije pronašle su uvjerljive dokaze za produljeno smanjenje samoubilačkih rizika tijekom liječenje litijem, kao i naglo povećanje, ubrzo nakon njegovog ukidanja, a sve u uskoj vezi s depresivnim ponavljanje. Depresija je znatno smanjena, a pokušaji samoubojstva bili su rjeđi, kada se litij postupno prekidao. Ovi nalazi pokazuju da su studije učinaka dugotrajnog liječenja na rizik od samoubojstva izvedive i da bi pravovremenija dijagnoza i liječenje za sve oblike velike depresije, posebno za bipolarnu depresiju, trebali dodatno smanjiti rizik od samoubojstva.
UVOD
Rizik od preuranjene smrtnosti značajno se povećava kod bipolarnih manično-depresivnih poremećaja. (1-12) Smrtni rizik proizlazi iz vrlo visokih stopa samoubojstava u svima glavni afektivni poremećaji koji su barem toliko veliki kod bipolarne bolesti kao i kod ponavljajuće velike depresije. (1, 2, 13-16) Pregled 30 studija bipolarnosti pacijenti s poremećajem otkrili su da je 19% smrti (raspon u studijama od 6% do 60%) posljedica samoubojstva. (2) Stope mogu biti niže kod nikad hospitaliziranih pacijenata, međutim (6, 11, 12) Osim samoubojstva, smrtnost se vjerojatno povećava i zbog komorbidnih, povezanih sa stresom medicinskih poremećaja, uključujući kardiovaskularne i plućne bolesti. (3-5, 7, 10) Visoke stope poremećaja upotrebe komorbidnih tvari dodatno doprinose i medicinskoj smrtnosti i suicidni rizik (11, 17), posebno kod mladih osoba (18) kod kojih su nasilje i samoubojstvo glavni uzroci smrti. (11, 12, 19)
Samoubojstvo je snažno povezano s istodobnom depresijom u svim oblicima uobičajenih glavnih afektivnih poremećaja. (2, 9, 20, 21) Životni rizik od velike depresije može biti: visoka čak 10%, a prevalencija bipolarnih poremećaja tijekom života vjerojatno prelazi 2% opće populacije ako su slučajevi bipolarnog sindroma tipa II (depresija s hipomanijom) u uključeni. (2, 22, 23) Izuzetno je, međutim, da je samo manjina osoba pogođenih ovim visoko rasprostranjenim, često smrtonosnim, ali obično izliječiti glavni afektivni poremećaji dobivaju odgovarajuću dijagnozu i liječenje, a često tek nakon godina ili djelomičnog kašnjenja tretman. (8, 9, 22, 24-28) Unatoč teškim kliničkim, socijalnim i ekonomskim učincima samoubojstva i njegovoj vrlo uobičajenoj povezanosti s poremećajima raspoloženja, specifične studije o učincima Tretmani za promjenu raspoloženja o suicidnom riziku ostaju izrazito neuobičajeni i neadekvatni za vođenje racionalne kliničke prakse ili zdrave javnozdravstvene politike. (7, 8, 11, 12, 22, 29, 30)
S obzirom na kliničku i javnozdravstvenu važnost samoubojstva u manično-depresivnim poremećajima, i rijetkost Dokazi koji dokazuju da moderni tretmani za promjenu raspoloženja smanjuju stope samoubistava, sve je više istraživanja pregledani. Ukazuje na značajno, trajno i moguće jedinstveno smanjenje suicidnog ponašanja tijekom dugotrajnog liječenja litijevim solima. Ovi važni učinci nisu dokazani drugim tretmanima za promjenu raspoloženja.
ISTRAŽIVANJE TERAPEUTIKE U SUKIDU
Unatoč širokoj kliničkoj upotrebi i intenzivnom proučavanju antidepresiva tijekom četiri desetljeća, ostaju dokazi da oni posebno mijenjaju suicidno ponašanje ili smanjuju dugoročni samoubilački rizik malo i neuvjerljivo. (9, 11, 17, 31-37) Uvođenje selektivnih inhibitora ponovne pohrane serotonina (SSRI) i drugih modernih antidepresiva koji su manje akutni na akutne Čini se da predoziranje starijim lijekovima nije povezano s padom stopa samoubojstava. (34, 38) Umjesto toga, njihovo uvođenje možda je povezano s prelaskom na više smrtonosno sredstvo za samouništavanje. (39) Pronašli smo samo jedno izvješće o značajno nižoj stopi samoubojstva u depresivnih bolesnika liječenih antidepresivima u usporedbi s placebom (0,65% u usporedbi s placebom 2,78% godišnje), s još nižim postotkom SSRI nego kod ostalih antidepresiva (0,50% u odnosu na 1,38% godišnje) (37) Ipak, stopa samoubojstava tijekom liječenja antidepresivima Studija je bila daleko veća od opće stope populacije od 0,010% do 0,015% godišnje, nekorigirane za osobe s poremećajima raspoloženja i drugim bolestima povezanim s povećanim samoubojstvom stopa (40).
Bipolarna depresija pokriva većinu vremena ili većinu vremena u kojem boluje bipolarni poremećaj (24) i može biti onesposobljavajuća ili fatalna. (2, 7, 11, 12) Izuzetno je, međutim, da liječenje ovaj sindrom ostaje mnogo manje proučavan od depresivnog na maničnu, uznemirenu ili psihotičnu unipolarnu veliku depresiju. (24, 38, 41) Bipolarnost je tipično kriterij za isključenje iz studija liječenja antidepresivima, očito kako bi se izbjegao rizik od prelaska iz depresivne u maničnu, uznemirenu ili psihotičnu fazu ako pacijenti nisu zaštićeni s litij ili drugo sredstvo za stabilizaciju raspoloženja (38)
Razlozi rijetkosti studija utjecaja modernog psihijatrijskog liječenja na stope samoubojstava nisu sasvim jasni. Terapijska istraživanja o samoubojstvu su etički ograničena na odgovarajući način kad je smrtnost potencijalna ishod, a posebno kada je u istraživanju potreban prekid liječenja u tijeku protokol. Prekid liječenja sve je više prepoznat kao praćen barem privremenim, oštrim porastom morbiditeta koji mogu premašiti morbidni rizik povezan s neliječenom bolešću. Ovaj očigledno jatrogeni fenomen povezan je s prekidom liječenja održavanjem litijem (42-46), antidepresivi (47) i druga psihotropna sredstva. (44, 48) Smrtnost se također može povećati nakon liječenja prekid. (9, 11, 21, 22) Takve reakcije mogu komplicirati kliničko upravljanje. Nadalje, oni mogu zbuniti i mnoge nalaze u istraživanjima koja se tipično prijavljuju "droga vs. usporedba placeba "ne može predstavljati izravne kontraste liječenih i neliječenih subjekata kada placebo uvjeti predstavljaju prekid terapije u tijeku.
Izbjegavajući takve rizike, većina studija utjecaja liječenja na samoubojstvo bila je prirodoslovna ili su suicidno ponašanje ispitala post-hoc kao nenamjeran ishod kontroliranih ispitivanja liječenja. Takve studije pružile su dokaz da je tretman održavanja litijem povezan s jakim i moguće jedinstven, zaštitni učinak protiv suicidnog ponašanja kod glavnih afektivnih poremećaja, posebno kod bipolarnih sindromi. (6, 8, 11, 12, 21, 22, 49-56) Nadalje, zaštitni učinak litija može se proširiti šire na sve uzroke smrtnosti kod ovih poremećaja, iako je ta mogućnost i dalje mnogo proučavana. (2, 3, 5, 7)
CIJENE SUKIDA NA LITIJU I ISKLJUČENO
Nedavno smo procijenili sve dostupne studije o litiju i samoubojstvu od pojave dugotrajnog liječenja za održavanje litija kod maničnih depresivnih poremećaja ranih 1970-ih. Studije su identificirane računalnim pretraživanjem literature i unakrsnim referenciranjem publikacija na tu temu, kao i raspravom o ciljevima studija s kolegama koji su provodili istraživanje o liječenju litijem ili su možda imali pristup neobjavljenim podacima o stopama samoubojstava u bipolarnom poremećaju pacijenata. Tražili smo podatke koji dopuštaju procjenu broja pokušaja ili dovršenih samoubistava u bipolarnih bolesnika ili miješanih uzoraka bolesnika s glavnim afektivnim poremećajima koji uključuju bipolarne manične depresije. Stope samoubojstava tijekom liječenja održavanjem litijem uspoređivane su sa stopama nakon prestanka uzimanja litija ili u sličnim netretiranim uzorcima kada su takvi podaci bili dostupni.
Stope samoubojstava tijekom dugotrajnog liječenja litijem određene su za svako ispitivanje i, kada su dostupne, stope za bolesnici koji su odustali od litija ili za usporedive bolesnike koji nisu liječeni stabilizatorom raspoloženja odrediti. Stope samoubojstava tijekom liječenja litijem nisu značajno veće kod većeg broja ispitanika ili duljeg praćenja. Međutim, mnoga su dostupna izvješća u jednom ili više aspekata. Ograničenja uključuju: (1) uobičajeni nedostatak kontrole nad tretmanima koji nisu litij; (2) nepotpuno odvajanje dijagnozom ili uvođenjem zasebnih stopa pokušaja samoubojstva i završetaka u nekim studijama; (3) nedostatak usporedbi tretiranih i neobrađenih razdoblja unutar subjekata ili između skupina; (4) proučavanje manje od 50 ispitanika / uvjeta liječenja unatoč relativno niskoj učestalosti samoubojstava; (5) nedosljedno ili neprecizno izvještavanje o riziku o vremenu (vrijeme koje je bolesnik bio odsutan); i (6) odabir pacijenata s prethodnim pokušajima samoubojstava koji bi u nekim studijama mogli pokazati pristranost prema povećanim stopama samoubojstava. Neke od tih nedostataka riješene su izravno kontaktiranjem autora. Unatoč njihovim ograničenjima, smatramo da su dostupni podaci dovoljne kvalitete i važnosti za poticanje daljnje procjene.
Tablica 1 sažima dostupne podatke koji se odnose na postojanje samoubistava i pokušaja među pacijentima koji djeluju manijakalno-depresivno na litij ili van njega, na temelju ranije prijavljenih (6) i novih, neobjavljenih metaanaliza. Rezultati pokazuju ukupno smanjenje rizika za gotovo sedam puta, od 1,78 do 0,26 pokušaja samoubojstva i samoubistava na 100 rizičnih pacijentskih godina (ili postotak osoba godišnje). U drugoj novijoj, kvantitativnoj metaanalizi (L.T., neobjavljeno, 1999.) procijenili smo stopu smrtnosti koja se pripisuje samoubojstvo u istim studijama kao i u dodatnim prethodno neprijavljenim podacima koje je međunarodno pružio suradnici. U potonjoj analizi, na temelju rezultata 18 studija i više od 5.900 manično-depresivnih subjekata, otkrili smo slično smanjenje rizika od stope samoubojstva u prosjeku 1,83 ± 0,26 samoubistava na 100 bolesnika u godinama koje nisu tretirati sa litij (bilo nakon prekida ili u paralelnim skupinama kojima nije dan litij) do 0,26 ± 0,11 samoubistava na 100 pacijenata godina u bolesnika s litijem.
UTJECAJI NALAZA
Sadašnji nalazi izvedeni iz istraživačke literature o riziku od litija i samoubojstva ukazuju na značajnu zaštitu od pokušaja i smrtnih slučajeva samoubojstva tijekom dugotrajno liječenje litijem u bolesnika s bipolarnim manično-depresivnim poremećajima ili u miješanim skupinama glavnih osoba s afektivnim poremećajem koji su uključivali bipolarni pacijenata. Iako su ovi dokazi snažni i konzistentni u cjelini, relativna učestalost samoubojstava i ograničena veličina mnogih ljudi studije zahtijevaju objedinjavanje podataka radi promatranja statistički značajnog učinka koji nije pronađen kod nekoliko pojedinaca studije. U budućim studijama utjecaja liječenja na stope samoubojstava vjerovatno će biti potrebni veliki uzorci i dugotrajno rizično razdoblje ili objedinjavanje podataka kroz studije.
Važno je također naglasiti da uočeni, skupljeni preostali rizik od samoubistava dok su na litiju, iako je mnogo niži nego bez tretmana litijem, i dalje je velik i znatno nadmašuje opću populaciju stope. Prosječna stopa samoubojstava tijekom tretmana održavanja litijem, 0,26% godišnje (tablica 1), više je od 20 puta veća od godišnje opće stope populacije od oko 0,010% do 0,015%, što također uključuje samoubice povezane s psihijatrijskim bolestima. (11, 40) Očigledno nepotpuna zaštita od samoubojstva povezanih s tretmanom litijem može odražavati ograničenja u učinkovitosti samog tretmana i, vrlo vjerojatno, potencijalnu neusklađenost s dugoročnim održavanjem terapija.
Budući da je suicidno ponašanje usko povezano s istodobnim depresivnim ili disforičnim miješanim stanjem kod bolesnika s bipolarnim poremećajem (9, 11, 20), vjerojatno je da je zaostali rizik za samoubojstvo povezan s nepotpunom zaštitom od recidiva bipolarnog depresivnog ili miješanog raspoloženja Države. Smatra se da za litij tradicionalno postoji bolja zaštita od manije nego od bipolarne depresije. (27, 38) U nedavnoj studiji više od 300 bipolarnih I i II ispitanika otkrili smo da je depresivni morbiditet smanjen sa 0,85 na 0,41 epizoda godišnje (poboljšanje za 52%), a vremenski bolan broj smanjen od 24,3% do 10,6% (smanjenje od 56%) prije u odnosu na liječenje održavanjem litijem. (23) Poboljšanja u maniji ili hipomaniji bila su nešto veća, na 70% za stope epizoda i 66% za postotak manijake, s još većim poboljšanjem hipomanije u slučajevima 11 tipa (84% manje epizoda i 80% manje vremena hipomanijačnog). Odgovarajuće stope samoubojstava smanjile su se s 2,3 na 0,36 pokušaja samoubojstva na 100 pacijentskih godina (85% -tno poboljšanje) tijekom vs prije liječenja održavanjem litijem. (9, 20) Sadašnji nalazi ukazuju na 85% do grube štednje dovršenih samoubistava i pokušaja (1,78 do 0,26% godišnje; vidi tablicu 1). Te usporedbe sugeriraju da zaštitni učinci litijskog ranga: pokušaji samoubojstva ili samoubojstva ³ hipomanija> manija> bipolarna depresija. Budući da je samoubojstvo usko povezano s depresijom (11, 20), slijedi da bolja zaštita od bipolarne depresije mora biti ključ za ograničavanje suicidnog rizika kod bipolarnih poremećaja.
Nije jasno da li smanjenje stope samoubojstava tijekom održavanja litija odražava jednostavno učinak litija koji stabilizuje raspoloženje ili ako i druga svojstva litija također doprinose. Osim zaštite od recidiva bipolarnih depresivnih i miješanih stanja, usko povezanih suicidno ponašanje, važne povezane koristi liječenja litijem mogu također pridonijeti smanjenju rizik samoubojstva. To može uključivati poboljšanja sveukupne emocionalne stabilnosti, međuljudskih odnosa i trajno kliničko praćenje, profesionalno funkcioniranje, samopoštovanje i možda smanjena komorbidnost zlouporaba tvari.
Alternativna je mogućnost da litij može imati izraženo psihobiološko djelovanje na suicidne i možda druga agresivna ponašanja, što možda odražava akcije litija koje povećavaju serotonin prednjem dijelu mozga. (38, 57) Ova hipoteza odgovara rastućim dokazima povezanosti između cerebralnog nedostatka funkcioniranja serotonina i suicidnog ili drugog agresivnog ponašanja. (58-59) Ako se litij štiti od samoubistva svojim središnjim serotonergičkim djelovanjem, tada su predložene alternative za litij s različitom farmakodinamikom možda nisu podjednako zaštitne protiv samoubojstva. Konkretno, sredstva za stabilizaciju raspoloženja koja nedostaju svojstva za poboljšanje serotonina, uključujući većinu antikonvulziva (27, 38), ne bi mogla zaštititi od samoubojstva, kao ni litij. Bilo bi nerazumno klinički pretpostaviti da svi navodni agensi za stabilizaciju raspoloženja pružaju sličnu zaštitu od samoubojstva ili drugog impulzivnog ili opasnog ponašanja.
Na primjer, nalazi iz nedavnih izvješća iz višecentrične europske kolaborativne studije osporavaju pretpostavku da svi učinkoviti tretmani za promjenu raspoloženja imaju sličan utjecaj na stope samoubojstava. Ova studija nije pronašla suicidne radnje kod pacijenata sa bipolarnim i šizoafektivnim poremećajem koji se održavaju na litiju, dok je karbamazepin liječenje je bilo povezano sa značajno višom stopom samoubistava i pokušaja samoubojstva u 1% do 2% ispitanika po godine od rizika. (60, 61) Bolesnici koji su dodijeljeni karbamazepinu nisu liječeni litijem (B. Müller-Oerlinghausen, pisana komunikacija, svibanj 1997.), što bi u suprotnom moglo iatrogenički povećati rizik. (8, 42-46) Sličan broj pokušaja samoubojstava kao u onom karbamazepin u bipolarnih bolesnika pronađena je i među pacijentima s ponavljajućom unipolarnom depresijom koja su dugotrajno održavana amitriptilin, sa ili bez neuroleptika. (60, 61) Ova provokativna zapažanja o karbamazepinu i amitriptilinu ukazuju na potrebu za specifičnim procjenama drugih predloženih alternativa litij zbog njihove potencijalne dugoročne zaštite od suicidnog rizika u bipolarnih poremećaja.
Nekoliko se lijekova empirijski koristi za liječenje bolesnika s bipolarnim poremećajem, iako su u velikoj mjeri neprovjereni zbog dugoročne učinkovitosti koja stabilizuje raspoloženje. Osim karbamazepina, tu spadaju i antikonvulzivi valproična kiselina, gabapentin, lamotrigin, i topiramat. Ponekad se koriste blokatori kalcijevih kanala, poput verapamila, nifedipina i nimodipina, i noviji, atipični antipsihotici koji uključuju klozapin i olanzapin sve se više koriste za liječenje bolesnika s bipolarnim poremećajem, djelomično ohrabren pretpostavkom da je rizik od tardivne diskinezije nizak. Potencijalna antisuicidna učinkovitost ovih sredstava ostaje neistražena. Izuzetak od ovog obrasca je klozapin, za koji postoje dokazi o antisuicidnim i možda drugim antiagresivnim učincima, barem u bolesnika kojima je dijagnosticirana shizofrenija. (62) Klozapin se ponekad koristi i može biti učinkovit u bolesnika s inače afektivnim glavnim afektom ili shizoafektivnih poremećaja (63, 64), ali njegovi antisuicidni učinci u bolesnika sa bipolarnim poremećajem tek trebaju biti istražena. Suprotno hipotezi da serotonergička aktivnost može pridonijeti antisuicidnim učincima, klozapin ima istaknut antiserotonin aktivnost, osobito na 5-HT2A receptorima (65, 66), što sugerira da i drugi mehanizmi mogu pridonijeti izvješćenom antisuicidnom obliku učinke.
UTJECAJI PREKIDA LITIJA NA RIZIK SUKIDA
Drugi faktor koji treba uzeti u obzir u tumačenju nalaza koji se odnose na učinke liječenja litijem na stope samoubojstava je taj većina analiziranih studija uključivala je usporedbe broja samoubojstava tijekom i nakon prekida dugotrajnog litija tretman. U nedavnoj međunarodnoj suradničkoj studiji otkrili smo da je kliničko prekidanje liječenja održavanjem litija povezano s oštrim porast suicidnog rizika kod velikog, retrospektivno analiziranog uzorka bipolarnih I i II bolesnika. (8, 9, 20, 21, 46) Stope pokušaja samoubojstva imale su smanjena za više od šest puta tijekom liječenja održavanjem litijem, u usporedbi s godinama između početka bolesti i početka održivog održavanja liječenje (tablica 2). U ovih bolesnika gotovo 90% pokušaja samoubojstva i samoubojstava bilo je tijekom depresivnog ili disforičnog miješanog raspoloženja stanja, a prethodna teška depresija, prethodni pokušaji samoubojstva i mlađa dob u početku bolesti značajno su predviđali samoubojstvo djeluje.
Zavidno je, nakon prekida litija (obično na inzistiranje pacijenta nakon produžene stabilnosti), stopa samoubistava i pokušaja povećala se ukupno 14 puta (Tablica 2). Prve godine nakon prestanka uzimanja litija afektivna bolest se pojavila kod dvije trećine bolesnika, a stope pokušaja samoubojstva plus smrtni slučajevi povećale su se 20 puta. Samoubojstva su bila gotovo 13 puta češća nakon ukidanja litija (Tablica 2). Treba napomenuti da su, ponekad kasnije od litija, prve godine života, stope samoubojstava gotovo jednake one procijenjene godinama između početka bolesti i početka uzdržavanja litija održavanje. Ovi nalazi snažno ukazuju da ukidanje litija nosi dodatni rizik, ne samo rane recidiva afektivnog morbiditeta, već i nagli porast suicidnog ponašanja do razine koja prelazi stope pronađene prije liječenja, ili ponekad kasnije od godinu dana nakon prekida liječenja tretman. Ti povećani samoubilački rizici mogu biti povezani sa stresnim učinkom samog prekida liječenja koji može imati pridonio je većini kontrasta prikazanih u Tablici 1 između ispitanika liječenih litijem prema ispitanicima koji su prekinuli terapiju upotreba litija (8)
Ako zaustavljanje litija prati dodani rizik samoubojstva povezan s ponavljanjem bipolarne depresije ili disforije, tada sporo prekid liječenja može smanjiti učestalost samoubojstva. Ohrabrujući preliminarni nalazi pokazali su da se nakon postupnog prekida litija tijekom nekoliko tjedana suicidni rizik smanjio za polovicu (tablica 2). (9, 21) Medijan vremena do prvog ponavljajuće epizode bolesti povećavale su se u prosjeku četiri puta nakon postupnog vs brzog ili naglog prekida litija, a medijan vremena do bipolarne depresije odgodio je za oko trostruko. (8, 45, 46) Prividni zaštitni učinak postupno prestaje litij Nasuprot suicidnom riziku mogu se odražavati vrlo značajne prednosti postupnog prekida liječenja u odnosu na rane recidive afektivnih epizoda kao ključne interventne varijable (8).
O autorima: Ross J. Baldessarini, M.D., Leonardo Tondo, M.D., i John Hennen, dr. Sc., Iz programa Bipolarni i psihotički poremećaji bolnice McLean, i Međunarodnog konzorcija za istraživanje bipolarnog poremećaja. Dr. Baldessarini je također profesor psihijatrije (neuroznanosti) na Harvard Medical School i Direktorica Laboratorija za psihijatrijska istraživanja i programa psihofarmakologije u McLeanu Bolnica.
Izvor: Primarna psihijatrija. 1999;6(9):51-56
Sljedeći: Pregled terapije Lamotriginom (Lamictal) u bipolarnom poremećaju
~ knjižnica bipolarnog poremećaja
~ svi članci o bipolarnom poremećaju
