Dugotrajna medikamentozna terapija bipolarne bolesti
Stabilizatori raspoloženja trebali bi sniziti rizik od ponovne pojave epizode, smanjiti ukupne simptome i poboljšati svakodnevnu funkciju naših pacijenata - Časopis za obiteljsku praksu, Ožujak 2003. Paul E. Keck, Jr., dr. Med
Bipolarni poremećaj je trajna, teška, ponekad smrtonosna i doživotna bolest. Stoga je važno spriječiti ponavljajuće epizode raspoloženja i suzbiti interkurentne simptome. (1) Dokazi iz nasumičnih, kontroliranih pokusa podupiru učinkovitost litij, karbamazepin (tegretol), divalproex (Depakote), olanzapin (Zyprexa), i lamotrigin (Lamictal) u dugoročnom liječenju bolesnika s bipolarnim poremećajem. Kako postaje dostupno više tretmana, povećavaju se očekivanja u pogledu potencijalnog utjecaja stabilizatora raspoloženja - u kombinaciji s psihoterapijskim intervencijama - na život pacijenata.
litij
Nakon više od 50 godina, litij ostaje kamen temeljac liječenja bipolarnih poremećaja. (2) litij jedan je od najbolje proučenih lijekova u akutnom i dugoročnom liječenju, a ostaje koristan mnogim pacijentima. S druge strane, razvijaju se novi lijekovi za održavanje bipolarnog poremećaja jer Litij nije učinkovit za sve te je povezan s dosadnim nuspojavama kod mnogih pacijenata. (2,3)
Goodwin i Jamison otkrili su da je oko jedne trećine pacijenata na monoterapiji s litijem ostalo bez epizode oko dvije godine. (4) Ostale naturalističke studije ishoda litijske održavajuće terapije otkrile su nešto pesimističnije rezultate. Značajna podskupina bolesnika s bipolarnim poremećajem dobro djeluje na litij, ali sada vidimo veći broj pacijenata koji ne reagiraju.
Ovi nalazi podrazumijevaju pitanje: "Što očekujemo od lijekova koji stabilizuju raspoloženje?" Očekujemo li potpunu prevenciju epizoda raspoloženja? Ova sredstva su svakako korisnija ako definiramo učinkovitost kao relativno smanjenje rizika od recidiva epizode, ukupnog smanjenja simptoma i poboljšanja funkcije.
Mnogi čimbenici povezani s akutnim odgovorom na litij - koji su u ovoj monografiji pregledali dr. Frye i sur. - također su povezani s dugoročnim odgovorom. Pacijenti s bipolarnom bolešću I - posebno s euforičnom ili uzdignutom manijom - imaju tendenciju da imaju dugoročne bolje rezultate s litijem nego drugi bolesnici. Oni koji su u prošlosti bili uspješni na litiju obično i dalje dobro rade na litiju, iako je broj prethodnih epizoda važan prediktor reakcije.
karbamazepin
Brojne su studije ispitale uporabu karbamazepin u tretmanu za održavanje bipolarnih poremećaja. (6) U kritičkoj analizi Dardennes i suradnika pokusa održavanja uspoređujući karbamazepin s litijem, tri od četiri studije su ustanovile da su agensi djelotvorni po učinkovitosti, a za jedno je litij djelotvorniji od karbamazepin. (7) Ograničenja svojstvena ovim ispitivanjima ranog održavanja dovela su do dvije nedavne studije.
Denicoff i ostali usporedili su djelotvornost karbamazepina, litija i kombinacije u 52 ambulantne bolnice s bipolarnim poremećajem I. (8) Pacijenti su primali randomizirano, dvostruko slijepo liječenje karbamazepinom ili litijem u 1. godini, prešli su na alternativno sredstvo u drugoj godini, a kombinaciju su primili u 3. godini. Dopuštena je primjena antipsihotika, antidepresiva i benzodiazepina.
Srednje vrijeme do nove manične epizode bilo je značajno duže uz kombiniranu terapiju (179 dana) u usporedbi s litijem (90 dana) i karbamazepinom (66 dana). Pacijenti su imali znatno manju vjerojatnost da će tijekom kombinacijske faze doživjeti maničnu epizodu (33%) nego s litijem (11%) ili karbamazepinom (4%). Većina je bolesnika zahtijevala dodatni tretman tijekom svake faze ispitivanja.
Greil i suradnici uspoređivali su litij i karbamazepin u otvorenom randomiziranom ispitivanju do 2,5 godine. (9) Primijećene su neke zanimljive razlike između dva lijeka:
* nema značajne razlike u stopi hospitalizacije, iako je za hospitalizaciju bilo potrebno više bolesnika liječenih karbamazepinom (55%) od bolesnika liječenih litijem (37%).
* trend koji sugerira da karbamazepin nije toliko učinkovit kao litij u sprečavanju recidiva - 59% naspram 40% (Slika 1).
S druge strane, pacijenti koji su liječili litijem imali su bolje rezultate u pogledu dvije mjere:
* broj pacijenata koji su imali ponavljanje epizode raspoloženja ili su trebali antimanski ili antidepresiv
* ponavljanje epizode raspoloženja, potreba za dodatnim lijekom za manične ili depresivne simptome ili odustajanje od štetnih učinaka.
Post-hoc analizom utvrđeno je da pacijenti s bipolarnom bolešću II ili atipičnim obilježjima - neraskidivo raspoloženje, psihijatrijska komorbidnost, psihotični simptomi i disforična manija - skloniji su bolji s karbamazepinom nego s litij. (10) Ovi su nalazi zanimljivi jer se u literaturi za liječenje održavanjem karbamazepinom nalazi relativno malo prediktora reakcije. Uzeto ukupno, ova studija sugerira da je ukupni litij povezan s boljim dugoročnim ishodom od karbamazepina.
valproat
Tri studije su se bavile dugoročnom učinkovitošću valproat formulacije u liječenju bolesnika s bipolarnim poremećajem.
Lambert i Venaud su proveli otvoreno usporedno ispitivanje valproinida naspram litija kod> 140 bolesnika. (11) Tijekom 18 mjeseci, broj epizoda po pacijentu bio je nešto manji s valpromidom (0,5) nego s litijem (0,6).
Bowden i suradnici proveli su jedino placebo kontrolirano, randomizirano, ispitivanje održavanja valproata kod bolesnika s bipolarnim poremećajem I (Slika 2). (12) U ovom jednogodišnjem ispitivanju, pacijenti su primali divalproex, litij ili placebo. Primarna mjera ishoda bila je vrijeme za povratak bilo koje epizode raspoloženja.
Uključivanje bolesnika s relativno blagom bipolarnom bolešću vjerojatno objašnjava nedostatak bilo kakve značajne razlike u učinkovitosti između tri skupine liječenja. Otprilike 40% pacijenata nikada nije bilo hospitalizirano zbog manične epizode.
Pronađeno post-hoc analiza divalproeks bio je značajno učinkovitiji od placeba u sprječavanju relapsa među pacijentima koji su započeli divalproex prije randomizacije, a zatim su bili nasumični na divalproex ili placebo. Ova je skupina reprezentativna za kliničku praksu.
Treća studija održavanja, koja je uspoređivala divalproex sa olanzapin, opisano je kasnije u ovom članku. (13)
Sažetak. Prediktori reakcije na valproat nisu tako dobro utvrđeni kao za litij. Predviđači reakcije na tretman održavanja slični su onima koji su identificirani za akutno liječenje. Do sada, dokazi upućuju na to da većina bipolarnih podtipova bolesti - uključujući brzo biciklizam i miješanu maniju - imaju uporedivu stopa reakcije na valproat u usporedbi s litijem, što dovodi do pretpostavke da valproat može biti antimanski širokog spektra agent. Međutim, većina ovih podataka o prediktorima odgovora proizlazi iz otvorenih longitudinalnih studija, a ne iz nasumičnih kontroliranih ispitivanja. (14)
olanzapin
Ispitana su tri randomizirana kontrolirana ispitivanja olanzapin je djelotvornost u održavanju bipolarnog poremećaja.
Tohen i ostali usporedili su olanzapin s divalproexom tijekom 47 tjedana kod pacijenata koji su reagirali na akutno liječenje tijekom početnog ispitivanja u trajanju od tri tjedna. (13) Manični simptomi su se u prva 3 tjedna s oba uzročnika znatno smanjili, nakon čega je došlo do kumulativnog smanjenja maničnih simptoma tijekom vremena nakon otpusta iz bolnice. Tijekom ispitivanja, manični simptomi značajno su smanjeni u bolesnika koji su primali olanzapin nego divalproex. Depresivni simptomi poboljšali su se slično u skupinama za liječenje olanzpainom i divalproexom.
Druga studija održavanja olanzapina odnosila se na to treba li bolesnike koji reagiraju na olanzapin plus litij ili valproat održavati na kombinaciji. (15) Pacijenti koji su odgovorili na 6-tjedno ispitivanje akutnog liječenja mogli su ili ostati na kombiniranom liječenju ili nastaviti monoterapiju litijem ili valproatom.
Pronađeno je značajno niži postotak relapsa kod kombiniranog liječenja (45%) nego kod monoterapije (70%). Vrijeme kombiniranja manijskih simptoma bilo je znatno duže nego kod samog litija ili valproata. (15) Kombinirana terapija bila je značajno učinkovitija u sprječavanju maničnog recidiva, ali ne i u sprječavanju depresivnog recidiva (P = 0,07).
Nesanica je bila značajno učestalija u skupini s monoterapijom. Povećanje tjelesne težine bilo je češće u kombiniranoj skupini (19%) od skupine s monoterapijom (6%).
Ovo je prva velika studija koja uspoređuje učinkovitost kombiniranog liječenja stabilizatora raspoloženja i monoterapije tijekom vremena. Malo, jednogodišnje pilot ispitivanje koje je uspoređivalo litij i divalproex sa litijem, također je ukazalo da je kombinirana terapija bila učinkovitija. (16)
Treća studija održavanja olanzapina bila je jednogodišnja usporedba s litijem kod> 400 bolesnika s bipolarnim poremećajem I. (17) Pacijenti su imali klinički značajne početne manične simptome - rezultat YMRS> 20 - i najmanje dvije manične ili mješovite epizode u roku od 6 godina prije ulaska u studiju.
Stopa manične rekurencije s olanzapinom ili litijem nije se značajno razlikovala prvih 150 dana ispitivanja, ali nakon toga stopa je bila značajno niža za skupinu olanzapina. Sveukupno, 27% pacijenata koji su primali litij ponovno se razvili u maniju, u usporedbi s 12% onih koji su primali olanzapin. Manje bolesnika koji su primali olanzapin (14%) od litija (23%) potrebno je bolničko primanje zbog ponovne bolesti. Stope relapsa depresije nisu se značajno razlikovale.
Značajno više pacijenata koji su primali litij prijavili su nesanicu, mučninu i manične simptome. Značajno više pacijenata koji su primali olanzapin prijavili su depresivne simptome, zaspanost i debljanje.
Tardivna diskinezija. Još jedno bitno pitanje o sigurnosti olanzapina i bilo kojeg drugog atipičnog antipsihotika u tretmanu za održavanje bipolarnih poremećaja je da li ti agensi proizvode tardivnu diskineziju (TD). Jednogodišnja otvorena studija olanzapina koja je uključivala 98 pacijenata s bipolarnim poremećajem I nije pronašla nijedan slučaj TD-a. (18)
lamotrigin
Dvije studije - gotovo identične izvedbe - pokazale su to lamotrigin bio je učinkovitiji od placeba u odgađanju vremena da se ponovi u bipolarnu depresiju. (19,20) Prvo je ispitivanje randomiziranih pacijenata na litij, lamotrigin ili placebo nakon manične epizode stabilizirano. (19) Druga studija koristila je istu shemu randomizacije, ali je upisala pacijente nakon što se stabilizirala bipolarna depresivna epizoda. (27)
U prvoj studiji, litij i lamotrigin bili su značajno učinkovitiji od placeba u produljenju vremena intervencije za bilo kakve epizode raspoloženja: (20)
* Lamotrigin - ali ne litij - bio je značajno učinkovitiji u sprečavanju ili produljenju vremena intervencije za depresiju.
* Litij - ali ne lamotrigin - bio je značajno učinkovitiji od placeba u odgađanju vremena za intervenciju zbog manične epizode.
U drugoj studiji, lamotrigin i litij bili su značajno učinkovitiji od placeba u produženju vremena intervencije za epizodu raspoloženja, bez razlike između uzročnika. (27) Samo je lamotrigin bio znatno efikasniji od placeba u vremenu intervencije za depresiju. Litij - ali ne lamotrigin - bio je značajno učinkovitiji od placeba u vremenu intervencije zbog manije.
Sažetak
Podaci randomiziranih, kontroliranih ispitivanja podržavaju učinkovitost litija, lamotrigina i olanzapina kao temeljnih sredstava u dugoročnom liječenju bolesnika s bipolarnim poremećajem. Manje značajni dokazi govore o učinkovitosti karbamazepina i valproata. Čini se da Lamotrigin ima veću djelotvornost u sprječavanju epizoda bipolarne depresije, dok litij može imati veću učinkovitost u sprečavanju bipolarnih maničnih epizoda.
Olanzapin je bio efikasniji od litija u sprečavanju bipolarnih maničnih epizoda. Učinkovitost olanzapina u sprječavanju bipolarnih depresivnih epizoda zahtijeva pojašnjenje u ispitivanjima koja su kontrolirana placebom. U nekoliko dostupnih kontroliranih ispitivanja, strategije kombiniranog održavanja bile su učinkovitije u sprječavanju recidiva nego same terapije stabilizatora raspoloženja.
O autoru: Paul E. Keck, ml. Dr. Med., Profesor je psihijatrije, farmakologije i neuroznanosti i potpredsjednik za istraživanja na Odjelu za psihijatriju na Medicinskom fakultetu Sveučilišta u Cincinnatiju. Ovaj se članak pojavio u časopis za obiteljsku praksu, Ožujak 2003.
Sljedeći:Akutna faza bipolarnog liječenja
~ knjižnica bipolarnog poremećaja
~ svi članci o bipolarnom poremećaju
Reference
(1.) Judd LL, Akiskal HS, Schettler PJ i sur. Dugotrajna prirodna povijest tjednog simptomatskog statusa bipolarnog poremećaja I. Arch Gen Psychiatry 2002; 59: 530-7.
(2.) Keck PE, Jr. McElroy SL. Liječenje bipolarnog poremećaja. U: Schatzberg AF, Nemeroff CB (ur.). Američki psihijatrijski udžbenik psihofarmakologije (3. izd.). Washington, DC: Američko psihijatrijsko objavljivanje (u tisku)
(3.) Hirschfeld RM, Bowden CL, Gitlin MJ i sur. Vodič za liječenje bolesnika s bipolarnim poremećajem (rev). Am J Psychiatry 2002; 159 (suppl): 150
(4.) Goodwin FK, Jamison KR. Manična-depresivna bolest. New York: Oxford University Press, 1990.
(5.) Frye MA, Gitlin MJ. Altshuler LL Liječenje akutne manije. Trenutna psihijatrija 2003; 3 (supl. 1): 10-13.
(6.) Keck PE, Jr, McElroy SL, Nemeroff CB, Antikonvulzivi u liječenju bipolarnog poremećaja. J Klinika za neuropsihijatriju Neurosci 1992; 4: 395-405.
(7.) Dardennes R, Even C, prasak F, Heim A. Usporedba profilaksa karbamazepina i litija bipolarnih poremećaja. Metaanaliza. Br J Psihijatrija 1995; 166: 378-81.
(8.) Denicoff KD, Smith-Jackson EE, Disney ER, Ali SO. Leverich GS, pošta RM. Uporedna profilaktička učinkovitost litija, karbamazepina i kombinacije u bipolarnom poremećaju. J Clin Psychiatry 1997; 58: 470-8.
(9.) Greil W, Ludwig-Mayerhofer W, Erazo N. i sur. Litij nasuprot karbamazepinu u održavajućem liječenju bipolarnih poremećaja: randomizirana studija. J Affect Disord 1997; 43: 151-61
(10.) Kleindienst N, Greil W. Diferencijalna učinkovitost litija i karbamazepina u profilaksi bipolarnog poremećaja: rezultati MAP studije. Neuropsibiobiologija 2000; 42 (supl. 1): 2-10.
(11.) Lambert P, Venaud G. Usporedna studija valpromida prema litiju u liječenju afektivnih poremećaja. Nervure 1992; 5: 57-62
(12.) Bowden CL, Calabrese JR, McElroy SL, et al. Nasumično, placebo kontrolirano 12-mjesečno ispitivanje divalproeksa i litija u liječenju ambulanti s bipolarnim poremećajem I. Studijska grupa za održavanje Divalproex. Arch Gen Psychiatry 2000; 57: 481-9.
(13) Tohen M, Baker RW, Altshuler LL i sur. Olanzapin naspram divalproex u liječenju akutne manije. Am J Psychiatry 2002; 159: 1011-7.
(14.) Calabrese JR, Faremi SH, Kujawa M, Woyshville MJ. Predviđači reakcije na stabilizatore raspoloženja. J Clin Psychopharmacol 1996; 16 (supl. 1): S24-31.
(15.) Tohen M, Chengappa KNR, Suppes T i sur. Olanzapin u kombinaciji s litijem ili valproatom u prevenciji recidiva bipolarnog poremećaja: 18-mjesečna studija (prikaz rada). Boston: Godišnji sastanak Kongresa za psihijatrijsko i mentalno zdravlje u SAD-u, 2001.
(16.) Solomon DA, Ryan CE, Keitner GI i sur. Pilotna studija litijevog karbonata plus divalproex natrija za nastavak i održavanje liječenja bolesnika s bipolarnim poremećajem I. J Clin Psychiatry 1997; 58: 95-9.
(17.) Tohen M. Marneros A, Bowden CL i sur. Olanzapin naspram litija u prevenciji relapsa u bipolarnom poremećaju: randomizirano dvostruko slijepo kontrolirano 12-mjesečno kliničko ispitivanje (prikaz u radu). Freiburg, Njemačka: Bipolarna konferencija Europske zaklade Stanley, 2002.
(18.) Sunger TM, Grundy SL, Gibson PJ, Namjoshi MA, Greaney MG, Tohen ME Dugotrajna terapija olanzapinom u liječenju bipolarnog poremećaja I: otvorena studija nastavka faze. J Clin Psychiatry 2001; 62: 273-81.
(19.) Calabrese JR, dr. Shelton, DJ Rapport. Kimmel SE, Eljah O, Dugotrajno liječenje bipolarnog poremećaja lamotriginom J Clin Psychiatry 2002; 63 (supl. 10): 18-22.
(20.) Bowden CL. Lamotrigin u liječenju bipolarnog poremećaja. Farmakoter stručnjaka 2002; 3: 1513-9
Sljedeći:Akutna faza bipolarnog liječenja
~ knjižnica bipolarnog poremećaja
~ svi članci o bipolarnom poremećaju
